La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa caracterizadapor la agregación y deposición cerebral de Amiloide beta (Aβ).  El Aβ es un péptido que se genera por elprocesamiento proteolítico de la proteína Precursora de Amiloide (APP). APP esuna proteína transmembrana con estructura de receptor que se encuentra en lasuperficie de axones, dendritas y terminales sinápticos y participa en procesosde adhesión celular y plasticidad neurítica y sináptica (Bignante y col., 2013).La propia actividad sináptica promueve la proteólisis de APP y la secreción de Aβal espacio sináptico. El Aβ en su forma monomérica/dimérica modularíafisiológicamente la liberación de neurotransmisor en sinapsis excitatorias yeste mecanismo estaría regulado por la degradación enzimática del péptido en lapropia sinapsis. Por otra parte, el Aβ tiene propensión a formar multímeros patológicosque son más resistentes a la degradación y por lo tanto se acumulan en elcerebro induciendo neurodegeneración y pérdida sináptica. Evidencias crecientesindican que APP sería el receptor de Aβ (Lorenzo y col., 2000), tanto de lasformas fisiológicas como de las patológicas. En ambos casos la interacción con Aβinduciría multimerización de APP en la superficie celular y la activación decascadas de señalización dependientes de la proteína heterotrimérica Go (SolaVigo y col., 2009; Fogel y col., 2014). Por lo tanto, la regulación de laactividad de APP-Go por Aβ induciría plasticidad funcional o neurodegeneracióndependiendo del estado de agregación de Aβ. Esta posibilidad es apoyada por lademostración que variantes patogénicas de APP son responsables de formasheredables autosómicas dominantes de EA porque promueven la multimerización ydeposición cerebral de Aβ. De manera inversa, la variante islandesa de APP cuyoprocesamiento proteolítico no genera Aβ previene el desarrollo de EA y tambiénmejora la actividad cognitiva en la vejez (Jonsson y col., 2012). Además, evidenciasexperimentales indican que algunas mutantes patológicas de APP inducenneurodegeneración in vitro porque activarían constitutivamente la señalizaciónmediada por Go (Yamatsuji y col., 1996). En contraposición, nosotrosencontramos que una mutante no patogénica de APP recientemente descubierta enun individuo de la etnia Mandenka previene in vitro la neurodegeneracióninducida por multímeros de Aβ. La mutante Mandenka de APP no afecta elprocesamiento proteolítico de APP ni la interacción de los agregados patológicosde Aβ con APP o su multimerización. Sin embargo, la mutante Mandenka esinefectiva para activar Go, más aún la mutación actúa como dominante negativapreviniendo el efecto degenerativo inducido por la interacción de agregados de Aβcon la forma salvaje de APP. Nuestros datos sugieren que la variante Mandenkade APP podría ser útil para desarrollar estrategias terapéuticas efectivas paraprevenir el efecto degenerativo inducido por la deposición cerebral de Aβ y laactivación patológica de Go por APP.