Efectos de la administración repetida de diazepam en el mejoramiento de los síntomas motores en un modelo de esclerosis múltiple en ratones: elaboración de un perfil comportamental

San Luis

Congreso; XVI Reunión Nacional de la Asociación Argentina de Ciencias del Comportamiento (AACC).; 2017

AACC

Introducción: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) de etiología desconocida que afecta al 0,05-0,15 % de la población caucásica. Estudios epidemiológicos revelaron que Argentina es el país con mayor prevalencia de esta enfermedad en Sudamérica, afectando en promedio de 25 cada 100.000 habitantes. Además de las lesiones producto de la desmielinización diseminada en el SNC, se ha demostrado que tanto la degeneración neuronal como glial es frecuente en esta enfermedad; y que contribuye notablemente en la aparición de síntomas clínicos (e.g disfunciones cognitivas, depresión y ansiedad), como en la progresión de la enfermedad. La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es el modelo animal que reproduce tanto los aspectos histopatológicos como clínicos de la EM, ampliamente utilizado para el estudio de las bases moleculares y celulares de dicha enfermedad, así como también para diseñar y/o validar nuevos tratamientos. Recientementese ha descrito que el GABA también es capaz de modular la inflamación. En nuestro laboratorio se han observado alteraciones del sistema GABAérgico de sinaptosomas aislados de corteza frontal de ratas con EAE, las cuales pudieron ser reguladas por un agonista GABAérgico como es el diazepam. Asimismo, diazepam no sólo previno la aparición de síntomas motores en las ratas tratadas preventivamente con esta droga sino que también tuvo efectos antiinflamatorios en SNC.Objetivos: Consistió en realizar un perfil comportamental de la progresión de síntomas motores, afectivos y cognitivos en ratones c57bl/6 con el fin de analizar los efectos de diazepam en un modelo de ratón cuando la droga es administrada durante la aparición de los síntomas. Metodología: Ratones c57bl/6 fueron inmunizados con una inyección subcutánea de una emulsión que contenía un péptido de la glicoproteína de mielina de oligodendrocito (MOG35-55) en adyuvante de Freund completo (grupo EAE) o adyuvante con dH20 (Grupo AFC) acompañada con una inyección intraperitoneal (i.p.) de toxina pertussis el día de la inmunización y dos días después. Esta inmunización derivó en una enfermedad monofásica crónica. Cuando se observó el primer síntoma -alrededor del día 12 post inmunización (dpi) los animales EAE y AFC fueron tratados con 2 mg/kg de diazepam i.p. (grupo diazepam) o salina (grupo salina) cada 48 hs hasta el final del experimento. Los animales fueron pesados y se clasificaba diariamente las alteraciones motrices teniendo en cuenta una escala observacional. Una vez que remitía la parálisis de las patas traseras (fase crónica), a 26 dpi, se realizó una batería de pruebas comportamentales para evaluar síntomas motores (openfield; 28 dpi); ansiedad (succesive alley test; 26 dpi) y deterioro cognitivo (T-Maze; 28-30 dpi). Resultados: Diazepam aminoró la progresión de los síntomas motores y, en algunos casos, llegó a revertirlos completamente. Sin embargo, no tuvo efecto a nivel de los sígnoss cognitivos analizados. Discusión: Si bien diazepam mejora notablemente los síntomas motores de la enfermedad, no tiene efecto sobre los signos cognitivos. Posiblemente ambos sígnos tengan mecanismos diferenciales, actuando diazepam principalmente sobre la vía neuroinflamatoria motora. En futuros experimentos se aclararán los correlatos neurobiológicos de estos efectos, haciendo hincapié en posibles mecanismos neuroinflamatorios.