Uno de los factores esenciales que caracterizan el proceso de dependencia a una droga de abuso es la generación de un síndrome de abstinencia cuando se procede a la discontinuación. Dicha interrupción provoca un síndrome de abstinencia diferencial, cuyos síntomas dependerán de la farmacodinamia de cada droga en particular. Sin embargo, numerosas evidencias apoyan la idea de que la abstinencia a la mayoría de las drogas de abuso, incluyendo hipnótico-sedativos como el etanol y las benzodiacepinas, facilitan la aparición de desórdenes afectivos y emocionales comunes tales como depresión, anhedonia, ansiedad , disforia, miedo exagerado. Estas alteraciones están estrechamente relacionadas a la alta tasa de reincidencia en el consumo de estas drogas luego de la abstinencia. El objetivo de este proyecto es contribuir a la comprensión de los mecanismos neurobiológicos implicados en las alteraciones emocionales ocasionados por la abstinencia a drogas tales como el etanol y las benzodiacepinas. En este proyecto se utilizaron ratas machos Wistar (280-300 g). Para el desarrollo de dependencia a benzodiacepinas, los animales fueron administrados con Diazepam (DZM) (2 mg/Kg/día, i.p.) durante 21 días. Para el desarrollo de dependencia a etanol, los animales fueron sometidos a la ingesta forzosa de una dieta líquida con etanol (6% v/v) durante 14 días. Se determinó el curso temporal de la respuesta ansiogénica, como índice comportamental de la abstinencia, luego de la discontinuación tanto a DZM como al etanol. Además se determinó la captación de cloruro por estimulación GABAérgica en tejido de corteza cerebral y el comportamiento en el laberinto elevado en cruz (LEC) en respuesta a una situación de estrés luego de la abstinencia. Paralelamente se evaluó si la previa abstinencia a dichas drogas modifica la adquisición de una respuesta de miedo condicionado. Tomando en cuenta que el complejo basolateral (BLA) de la amígdala ha sido señalado como un sustrato neuroanatómico crítico tanto en la generación de miedo condicionado e incondicionado como en la generación del fenómeno de potenciación a largo plazo (LTP) amigdalino, proceso sugerido de estar ligado funcionalmente con este aprendizaje aversivo de tipo asociativo, se determinó la respuesta evocada en BLA y la inducción de LTP en esta región en animales abstinentes a DZM. Los resultados demostraron: A) Las conductas ansiogénicas tanto en animales abstinentes a etanol como a benzodiacepinas estuvieron presente hasta 48 hs luego de la abstinencia, posteriormente los animales presentan un comportamiento en el LEC similar a los animales controles. B) 96 hs después de la abstinencia, los animales dependientes a DZM presentaron modificaciones en la respuesta comportamental en el LEC y en la captación de cloruro estimulada por GABA luego de la exposición a una sesión de natación forzada en relación a los valores controles, C) La abstinencia a DZM y al etanol incrementaron el aprendizaje de miedo en una prueba de condicionamiento contextual de miedo. D) Un estímulo cortical provocó una sola respuesta evocada (población de espigas) en BLA de animales controles, mientras que la misma estimulación provocó múltiples respuestas evocadas en animales abstinentes a DZM. La perfusión con DZM (2 mm) eliminó las respuestas múltiples obtenidas en “slices” de amígdala de los animales abstinentes mientras que la perfusión con 50 mm de picrotoxina en las ratas controles provocó la aparición de múltiples respuestas luego de la estimulación. E) La estimulación de alta frecuencia en “slices” de animales abstinentes produjo LTP en BLA mientras que la misma estimulación en los animales controles no produjo LTP.
Se sugiere que la hiperexcitabilidad en BLA y la facilitación en la generación de LTP obtenidas por abstinencia a DZM podrían explicarse por un proceso de desinhibición de la actividad GABAérgica en BLA. Esta desinhibición podría ser un factor crítico en las hiperrespuestas emocionales obtenidas luego de la discontinuación a drogas hipnótico-sedativas.
