Mecanismo regulatorio del desarrollo de cáncer pancreático mediado por ácidos grasos poliinsaturados

GARAY ISABEL; MAZO TAMARA; FERRERO VICTORIA; BAROTTO NELSO; BRUNOTTO MABEL; FERNANDEZ ZAPICO MARTIN; PASQUALINI MARIA EUGENIA

Córdoba

Jornada; XXII Jornada de Investigación Científica (JIC 2021); 2021

Facultad de ciencia medicas UNC

El adenocarcinoma de páncreas ductal (ACPD) es uno de los cánceres más mortales entre todas las neoplasias del mundo occidental con escasa sobrevida. Una vía característica en la iniciación de ACPD es la activación del ligando Sonic Hedgehog (SHH), modificado por lipidos. Los ácidos grasos poliinsaturados (AGPs) también son ligandos naturales del factor de transcripción Receptor Gama Activado por Proliferadores de Peroxisomas gama (PPARγ) que además, es clave de la red metabólica de SHH. Sin embargo se desconoce como los AGPs regulan la vía de señalización de SHH y el factor PPARγ involucrados en el desarrollo del ACPD. Aquí evaluamos el efecto de AGPs ω-3 y ω-6 sobre la activación de SHH y PPARγ en la progresión tumoral empleando la línea de cáncer pancreático humano PANC-1 in-vitro y en ratones transgénicos knock-in KPC in-vivo. Las PANC-1 fueron tratadas con AGPs: ácido araquidónico (ω-6, AA), ácido eicosapentanoico (ω-3, EPA) o ácido docosahexaenoico (ω-3, DHA). Los animales fueron alimentados con una dieta semisintética con aceite de maíz (ω-6) o aceite de pescado (ω-3). Se analizó el ARNm por qPCR, las proteinas por Western Blot y la viabilidad en PANC-1 mediante Resazurina. Se analizaron los datos por ANOVA. En PANC-1 y en tumores de ratones KPC se evaluó el perfil de AGPs por cromatografía gaseosa. Se analizó el volumen tumoral usando calimetro, el índice fibrótico en cortes histológicos (tinción Masson) y SHH por Inmunohistoquimica. Los resultados indicaron que en PANC-1, el DHA redujo la expresión génica y proteica de SHH, incrementó los niveles de expresión de PPARγ (p<0.05) y redujo la viabilidad celular de manera dosis-dependiente (p<0.0001). El perfil lipídico de membranas en PANC-1 y células tumorales KPC se correlacionó con el tratamiento de AGPs puros y dietarios respectivamente. Los ω-3 redujeron significativamente el tamaño tumoral (p<0.0452), la desmoplasia estromal (p<0.0082) y la expresión de SHH (p<0.0433). Los datos obtenidos demuestran que los AGPs ω-3 podrían modular la progresión tumoral pancreática a través de la activación de PPARγ y de la regulación de SHH promoviendo cambios en el ambiente tisular afectando el crecimiento tumoral.