Nuevos blancos terapéuticos en tumores somatotropos: SHP2 y FGFR4

Jornada; XXIV Jornada de Investigación Científica (JIC 2023); 2023

Los tumores neuroendocrinos de hipófisis (PitNETs) representan entre el 10% y el 25% de las neoplasias intracraneales, con una prevalencia de 1/1000 [1]. En general los tratamientos anti-neoplásicos en PitNETs están dirigidos a estimular receptores de señales que inhiben la secreción hormonal y poseen acciones anti-mitogénicas, tal como el agonista de los receptores de somatostatina (SSTR2), octreotida (OCT), utilizado en somatotropinomas. Ha sido descripto que la fosfatasa SHP2 es un mediador clave en la señal desencadenada por SSTR2 [2], regulando la expresión de p21 y p27 para detener el ciclo celular [3]. Sin embargo, SHP2 también tiene capacidades pro-oncogénicas a través de la activación de la vía RAS-ERK1/2 [4]. Se ha demostrado que la inhibición farmacológica con SHP099 disminuyó la proliferación de células tumorales con alteraciones en receptores tirosina quinasa, pero su papel en PitNETs sigue siendo desconocido [5]. En diferentes tumores el eje de señalización del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) está implicado en la oncogénesis, progresión tumoral y resistencia a terapias. Los efectos biológicos de los FGFs son mediados por una familia de cuatro receptores de transmembrana (FGFR1-4) tipo tirosina quinasa, que estimulan las vías de señalización RAS-MAPK, PI3K-AKT, PLCγ y STATs [6-7]. FGFR4 difiere estructuralmente de FGFR1-3, lo que permitió el desarrollo de inhibidores farmacológicos altamente específicos [7-8]. No obstante, aún no existen estudios in vitro o preclínicos, de los efectos de inhibidores selectivos de FGFR4 en tumores somatotropos. Hipotetizamos que los efectos antitumorales de OCT, al estimular los SSTR2, puede ser regulados por FGFR4, con SHP2 como nexo molecular común entre ambos receptores. En este trabajo, el objetivo fue analizar si el efecto antiproliferativo de OCT es modulado por SHP2 y FGFR4.