Las Hormonas Tiroideas (HT) son los únicos compuestos iodados presentes en los seres vivos que poseen actividad biológica. Estas hormonas juegan un rol crítico en la diferenciación, crecimiento y metabolismo celular en vertebrados. La pro-hormona tiroxina (T4) es sintetizada en la glándula tiroides junto con pequeñas cantidades de 3,5,3´-triiodotironina (T3). Esta última es considerada la hormona biológicamente activa ya que tiene la capacidad de unirse a receptores específicos con alta afinidad. La mayoría de T3 circulante se genera por actividad de las enzimas deiodasas tisulares, D1 y D2, que convierten a T4 en T3. Por el contrario, la enzima D3 inactiva T4 a T3 reversa. De este modo, el nivel intracelular de T3 es dependiente de la actividad de estas 3 deiodasas.
La mayoría de las acciones de las HT son ejercidas por la unión de T3 a receptores nucleares (RT3) actuando sobre la transcripción de genes, lo que determina cambios en la expresión de determinadas proteínas específicas. Dado que la interacción entre T3 y sus receptores en el núcleo constituye una etapa crucial de la cadena de eventos moleculares y bioquímicos que resultan en la respuesta fisiológica de las células blanco a la hormona; diversos factores pueden inducir cambios en las propiedades del RT3 conduciendo a modificaciones de la respuesta específica de T3. Los RT3 se unen al DNA de los genes regulados por T3 en secuencias denominadas Elementos Respondedores de HT generalmente formando heterodímeros con otros receptores nucleares, principalmente con el receptor del ácido 9-cis retinoico (RXR). Los RT3 pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares la cual incluye los receptores de hormonas esteroideas, ácido retinoico y vitamina D3, entre otros. La mayoría de las especies de vertebrados poseen dos genes que codifican para el RT3 (RT3 A y RT3 B). El gen RT3 A codifica las isoformas RT3 alfa1, RT3 alfa2, RT3 ∆ alfa1 y RT3 ∆alfa2. El gen RT3 B contiene dos regiones promotoras, cada una de las cuales es vital para la transcripción de un RNAm que codifica a una proteína distinta, resultando en las isoformas RT3 beta1, RT3 beta2, RT3 beta3. La expresión de RT3 es dependiente del tejido y del estadio de desarrollo. Aunque los diferentes receptores son expresados en forma ubicua, en tejidos maduros RT3 alfa1 está presente en mayor proporción en corazón, hueso, cerebro y músculo esquelético; en tanto que RT3 beta1 predomina en hígado y riñón. RT3 beta2 está presente en hipófisis, hipotálamo, retina y oído interno; mientras RT3 beta3 en pulmón y riñón.
Ha sido bien demostrado que en los organismos superiores la coordinación de un gran número de procesos bioquímicos, necesarios para alcanzar un balance homeostático, se realiza a través de interacciones entre diferentes sistemas hormonales. La interacción funcional en la expresión final de los efectos metabólicos específicos de T3 con otros factores hormonales es conocida que ocurre con los glucocorticoides. Diversos reportes han demostrado una acción sinérgica de T3 y glucocorticoides en la síntesis y secreción de hormona de crecimiento en diferentes líneas celulares hipofisiarias. La relación entre las HT y los glucocorticoides sobre la regulación de la metamorfosis en anfibios ha sido extensamente estudiada, demostrando una potenciación de la metamorfosis inducida por T3 por efecto de los glucocorticoides.
Uno de los órganos blanco más importantes de la acción de las HT es el hígado, en donde T3 regula a nivel transcripcional genes involucrados en diferentes vías metabólicas. Estudios realizados en células hepáticas en cultivo demostraron que los glucocorticoides incrementaron los RNAm de genes regulados por T3, sugiriendo la inducción de algún/os factor/es proteico/s involucrados en la acción sinérgica de los glucocorticoides sobre la acción transcripcional de T3. Resultados de nuestro grupo indicaron que la administración de Dexametasona (Dex), un glucocorticoide de síntesis, a ratas adrenalectomizadas indujo un aumento de la expresión hepática de la isoforma beta1 del RT3, tanto a nivel de RNAm como de proteína; la que se correlacionó con un incremento paralelo de la actividad de enzimas hepáticas T3-dependientes. El incremento en el RNAm del RT3 y en la velocidad de transcripción del gen RT3 observado en estas condiciones experimentales, sugiere que el incremento del efecto metabólico de T3 registrado en presencia de un exceso de Dex, es mediado por cambios a nivel de la transcripción del gen RT3 hepático. Por otra parte, Dex indujo un incremento en la actividad transcripcional del promotor del gen de RT3 beta1 en células en cultivo, sugiriendo una interacción directa o indirecta de los glucocorticoides con el promotor del gen RT3 induciendo en consecuencia un incremento en la expresión del receptor.
De manera similar al RT3 y a otros receptores de hormonas esteroideas, el receptor de glucocorticoides (GR) pertenece a la superfamilia de receptores nucleares. El GR activado por su unión al ligando se une a secuencias específicas del DNA denominadas elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) presentes en las regiones regulatorias de los genes respondedores a glucocorticoides. Mediante análisis computacional se identificaron dos posibles GRE medio sitio en el promotor del gen de RT3 beta1. Resultados obtenidos en nuestro laboratorio por ensayos de unión proteína-DNA indicaron que uno de estos GRE medio sitio junto con las regiones de DNA flanqueantes, serían necesarios para la interacción del GR con el promotor. Además, demostramos que la presencia de otras proteínas sería indispensable para la interacción del GR con esta región del promotor. Estos resultados concuerdan con hallazgos de otros autores que indican que en diversos genes, los glucocorticoides actúan sobre elementos conocidos como unidades de respuesta a glucocorticoides (GRU), los cuales contienen sitios de unión para GR y sitios adyacentes para la unión de otros factores de transcripción. El efecto de la interacción del GR con el promotor del gen RT3 beta1, induciría la activación de la transcripción y en consecuencia el incremento en el RNAm y en la proteína RT3 beta1.
La formación de heterodímeros RT3/RXR incrementa en forma notable la unión del RT3 a los elementos de respuesta a HT promoviendo la regulación transcripcional dependiente de ligando. Por lo tanto, la heterodimerización del RT3 con el RXR representa un mecanismo potencial para el control fisiológico de la acción de T3. Resultados obtenidos en nuestro laboratorio indicaron que la administración de Dex a ratas incrementó la expresión hepática del RXR. El aumento en paralelo de los niveles de RT3 y RXR, provee heterodímeros funcionalmente activos que en presencia de T3 activarían la transcripción de los genes regulados por T3, incrementando en consecuencia la acción metabólica específica de las HT.
Estos hallazgos contribuyen al conocimiento del mecanismo molecular involucrado en el efecto de los glucocorticoides sobre el mecanismo de acción de las HT. Así mismo, aportan evidencias que sugieren posibles repercusiones sobre la respuesta metabólica periférica de las HT en pacientes sometidos a tratamientos terapéuticos con glucocorticoides o exceso endógeno de los mismos.
