LINFOCITOS T SENESCENTES INDUCIDOS POR TUMORES (LITSIT) PROMUEVEN LA SECRECIÓN DE FACTORES INVOLUCRADOS EN LA ANGIOGÉNESIS POR PARTE DE MONOCITOS (MO) HUMANOS

RAMELLO MC; TOSELLO BOARI J; GOROSITO-SERRAN M; ACOSTA RODRIGUEZ EV; MONTES CL

Congreso; LX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2012

El microambiente tumoral se conforma por células estromales, tumorales y células del sistema inmune intercomunicadas que, por medio de citoquinas (cqs) y moléculas de superficie, orquestan el desarrollo de la respuesta inmune antitumoral. Previamente demostramos que LiT CD4+ o CD8+ de donantes sanos incubados con líneas tumorales sufren senescencia inducida por tumores y son capaces de promover la activación de Mo a un perfil inflamatorio/ protumoral. Nuestro objetivo fue evaluar en Mo modulados por LiTSIT la activación de NFkB involucrado en la secreción de cqs inflamatorias y la capacidad de secretar factores involucrados en la invasión, angiogénesis y metástasis. Para ello, Mo autólogos fueron cultivados con LiTSIT CD4+ o CD8+ o LiT controles (LiT CD4+ o CD8+ sin incubar con la línea tumoral) en presencia de anti-CD3 y luego estimulados con LPS por diferentes periodos de tiempo. Por western blot determinamos que Mo modulados por LiTSIT expresan p52 pero no muestran fosforilación de IkBα, indicando la activación preferencial de la vía no canónica de NFkB. Mo cultivados con LiTSIT (CD4+ o CD8+) y estimulados con LPS por 48 hs mostraron mayor producción de MMP-9 y de VEFG respecto de los Mo cultivados con LiT CD4+ o CD8+ controles (p<0,01 y p<0,05) y una menor producción del factor angiostático IP-10. Con ensayos de transwell determinamos que esta modulación de la actividad de los Mo requiere del contacto celular con LITSIT. Evaluando posibles moléculas candidatas mediadoras del diálogo intercelular detectamos que un mayor % de LITSIT expresan CD40L y TIM-3 respecto a LiT controles. (CD40L: CD4 SIT 42±16 vs control 7±0,3, CD8SIT 40±8 vs control 13± 17; TIM-3: CD4 SIT 74±3 vs control 21±14, CD8SIT 66±12 vs control 45±15). Ensayos futuros evaluarán la participación de CD40L y TIM-3 en la secreción de cqs inflamatorias y factores angiogénicos por parte de Mo. Los resultados indican que LiTSIT modularían la activación de Mo impactando en la respuesta inmune antitumoral.