SEÑALES PARÁCRINAS LIBERADAS POR CÉLULAS DE CARCINOMA ANAPLÁSICO TIROIDEO POLARIZAN MONOCITOS HUMANOS HACIA UN FENOTIPO PRO-TUMORAL MEDIANTE LA REGULACIÓN DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN HIPPO

CHOCOBAR, YAIR; PALACIOS, LUZ MARIA; GEYSELS ROMINA; PELLIZAS, CLAUDIA GABRIELA; NICOLA, JUAN PABLO; IGLESIAS-BARTOLOMÉ, RAMIRO; FOZZATTI, LAURA

Rosario

Congreso; XIV Congreso de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología (FASEN); 2022

Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología (FASEN)

Introducción y Objetivos El cáncer de tiroides representa la enfermedad maligna del sistema endócrino más frecuente. Los carcinomas diferenciados tienen buen pronóstico, no obstante, algunos pueden progresar hacia fenotipos tumorales más agresivos como el carcinoma anaplásico (ATC). Actualmente, los tratamientos efectivos para esta enfermedad son muy limitados, por lo que la tasa de sobrevida es muy baja. Para estos carcinomas avanzados, novedosas modalidades terapéuticas son requeridas. Los macrófagos (Mo) constituyen el mayor componente del microambiente tumoral (TME). Estas células presentan distintos estados funcionales siendo los Mo anti-tumorales o M1 y los pro-tumorales o M2 los extremos opuestos de un espectro continuo de características fenotípicas. Dentro del TME, los Mo son denominados Mo Asociados a Tumores (TAMs) y presentan un fenotipo principalmente M2. En pacientes con ATC fue observada una incrementada densidad de TAMs y esto fue correlacionado con una disminución de la sobrevida e incremento en el tamaño tumoral. Por lo tanto, los TAMs podrían representar un blanco terapéutico prometedor para el tratamiento de estos pacientes. Previamente demostramos la polarización de Mo hacia un fenotipo esencialmente M2 pro-tumoral luego del tratamiento con medios condicionados (MC) derivados de células de ATC. Sin embargo, las vías moleculares involucradas en estos efectos siguen siendo en gran parte desconocidas. El objetivo de nuestro trabajo fue explorar la contribución de la vía de señalización Hippo en los efectos de factores solubles liberados por células de ATC sobre la polarización de Mo. Materiales y Métodos Los perfiles de expresión génica se obtuvieron de la base de datos NCBI Gene Expression Omnibus y se realizó el análisis bioinformático correspondiente. Se generaron modelos de xenotrasplante de ATC en ratones SCID-NOD, mediante la inoculación subcutánea de líneas celulares derivadas de ATC. Además, células THP-1 (monocitos humanos) fueron cultivadas con MC derivados de células de ATC (MC-ATC), 8505c, C643 y KTC-2. Resultados La vía de señalización Hippo es una vía crítica que participa en la proliferación y sobrevida en las células de todos los mamíferos. Los factores de transcripción YAP1 y TAZ son sus principales efectores. Mediante estudios bioinformáticos utilizando bases de datos transcriptómicos de pacientes con distintas malignidades de tiroides, pudimos observar un aumento en los niveles de expresión tanto de YAP1 como de TAZ en pacientes con cáncer de tiroides. Además, la presencia de YAP1 fue observada en cortes de tejidos derivados de xenotrasplantes de ATC mediante ensayos de inmunofluorescencia. En acuerdo con estos hallazgos y mediante ensayos de Western Blot (WB), pudimos detectar la expresión proteica de YAP1 y TAZ en líneas celulares derivadas de cáncer de ATC. Además, aunque baja, pudimos también observar la expresión proteica de YAP1 en células THP-1. Por el contrario, no observamos niveles de expresión detectables para TAZ en monocitos humanos. Sin embargo y de manera muy interesante, un incremento significativo en la expresión tanto de YAP1 como de TAZ fue evidenciado en células THP-1 luego del tratamiento por 24h con MC-ATC. Conclusiones Nuestros resultados demuestran un incremento en los niveles de expresión de YAP1 y TAZ en cáncer de tiroides. Ademas, nuestras observaciones aportaron evidencias que sugieren la participación de la vía de señalización Hippo sobre la polarización de Mo por efecto de factores solubles, aún desconocidos, secretados por células de ATC. La profundización de este conocimiento proporcionará nuevas evidencias sobre la etiología del ATC y contribuirá al avance hacia la terapia personalizada de pacientes con ATC.