Introducción
La cafeína (CFN), un fármaco con importantes acciones farmacológicas de interés terapéutico, se encuentra presente en numerosas formulaciones farmacéuticas. Considerando sus propiedades fisicoquímicas, su valor terapéutico y la frecuencia de consumo de los medicamentos que la contienen, el objetivo general del proyecto se enfocó en la aplicación de la técnica de formación de complejos para mejorar propiedades desfavorables. Debido a que la mezcla de un ligando y un potencial huésped, no garantiza la formación de un complejo1; en esta etapa de trabajo se investigó la formación de complejos en estado sólido entre CFN y los ligandos trietanolamina (TEA) y b-ciclodextrina (B-CD). Debido a que la caracterización de complejos en estado sólido, en general, involucra la determinación de diferentes propiedades físicas asociadas con el nivel molecular y el nivel de partícula2, los estudios se realizaron mediante análisis térmico (DSC y TG), espectroscopia FT-IR y microscopía electrónica de barrido (SEM) a complejos preparados por liofilización3 y por simple mezcla física.
Resultados y Discusión
Se estudiaron las interacciones de los sistemas binario CFN:TEA y ternario CFN:TEA:B-CD, en estado sólido, obteniéndose los siguientes resultados:
Sistema CFN:TEA. Tanto para el sistema liofilizado como para la mezcla física, se observaron desplazamientos de bandas espectrales IR características de CFN, lo que permitió sugerir que se produce una fuerte interacción intermolecular entre el fármaco y TEA. Además, en los perfiles de DSC se visualizó el desplazamiento de las transiciones térmicas correspondientes a CFN; mientras que, las curvas de TG revelaron una menor estabilidad térmica como resultado de la interacción. En adición, las microfotografías de SEM evidenciaron la formación de agregados amorfos para ambos sistemas. El estudio microscópico reveló notables diferencias morfológicas entre ambos sólidos, y con respecto a la morfología original del fármaco, lo que sugiere la presencia de dos nuevas fases sólidas4 como consecuencia de la interacción entre CFN y TEA.
Sistema CFN:TEA:B-CD. Se observaron modificaciones en los espectros FT-IR tanto del sistema liofilizado como de la mezcla física, comportamiento que confirmó la existencia de una fuerte interacción entre CFN y ambos ligandos en los sistemas estudiados. Los perfiles de DSC y las curvas de TG pusieron de manifiesto la interacción de CFN con ambos ligandos en el sistema obtenido por liofilización. La microscopía permitió observar la formación de estructuras amorfas para ambos sistemas. El notable cambio de forma y aspecto, respecto a la morfología característica de los componentes (CFN, TEA y B-CD), puso de manifiesto la existencia de una interacción en ambos sistemas, lo que evidenció la presencia de nuevas fases sólidas4.
Los espectros de FT-IR junto a las curvas de DSC, los perfiles de TG y las microfotografías de SEM permitieron confirmar la formación de los complejos binario CFN:TEA, en relación molar 1:1, y ternario CFN:TEA:B-CD, en relación molar 1:1:1, y además, fue posible diferenciar los complejos liofilizados de los obtenidos por mezcla física.
Conclusión
Los resultados obtenidos permiten concluir que los ligandos TEA y b-CD son capaces de interactuar, en estado sólido, con el fármaco huésped CFN, con la consecuente formación de los complejos binario CFN:TEA y ternario CFN:TEA:B-CD5.
Agradecimientos
Agradecemos el apoyo económico de FONCyT, CONICET y SECyT-UNC. Como así también, agradecemos a Ferromet S.A. (agente de Roquette en Argentina) por su donación de B-ciclodextrina.
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Fromming, K.; Szejtli, J., “Cyclodextrins in Pharmacy“ Topics in Inclusion Science, Vol. 5. 1994. The Netherlands, Kluwer Academic Publishers.
2 Ahuja, S.; Scypinski, S., Ed. “Handbook of Modern Pharmaceutical Analysis“. 2001. San Diego, Academic Press.
3 Funk, O.; Schwabe, L.; Fromming, K. Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1957-1969.
4 Ribeiro, L.; Ferreirra, D.; Veiga, F. Eur. J. Pharm. Sci. 2003, 20, 253-266.
5 Garnero, C. Tesis Doctoral “Formación de Complejos de Inclusión y su Aplicación en el Análisis de Fármacos“ 2008, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.
