Diseño Computacional de Nuevos Derivados de Didanosina con Afinidad Selectiva por la Enzima Nucleotidasa

QUEVEDO, MARIO A.; GUALDESI, MARÍA S.; BRIÑÓN, MARGARITA C.

Simposio; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica.; 2013

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica.

Didanosina es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), y que pertenece a la familia de los inhibidores nucleosídicos de la enzima transcriptasa reversa (INTR). El diseño de derivados de DDI que presenten alta potencia inhibitoria y baja toxicidad constituye un objetivo científico relevante. Teniendo en cuenta los requerimientos de bioactivación de DDI, y la intervención de la enzima celular nucleotidasa (Nc) en tal proceso, la obtención de derivados con alta afinidad por dicha enzima constituye un aspecto central. En este contexto, el presente trabajo aborda el diseño computacional de nuevos derivados de DDI en base a la estructura cristalográfica Nc, avanzando posteriormente en las etapas de síntesis y evaluación de actividad biológica de los mismos. Se diseñaron mediante técnicas de docking y dinámica molecular, cinco nuevos derivados de DDI por combinación con alcoholes alifáticos (Alc) unidos mediante un enlace carbonato en la posición 5?-OH del líder (DDI-Alc). Luego de la síntesis química de DDI-Alc, se llevaron a cabo determinaciones de la potencia anti-HIV y citotoxicidad de los mismos. De los estudios computacionales se concluyó que el derivado de DDI conteniendo n-pentanol (DDI-penta) presenta mayor afinidad por Nc que el resto de los derivados estudiados, exhibiendo parámetros energéticos de interacción similares a los de otros ligandos de Nc reportados en bibliografía. Los estudios teóricos fueron consistentes con los resultados experimentales, en donde se halló que DDI-penta presenta la mayor potencia inhibitoria (IC50: 0,030 ± 0.001 mM) y la menor citotoxicidad de toda la serie DDI-Alc. En base a los resultados obtenidos, se sugiere que el aumento en la potencia anti-HIV de DDI-penta se origina en una alta afinidad de este derivado por la enzima Nc, lo cual se relaciona con una eficiente bioactivación por fosfotransferencia de DDI. La citotoxicidad disminuida es atribuía al hecho de que DDI-penta como tal, no se comporta como INTR. Se propone que esta eficiente performance anti-HIV de DDI-penta obedece a que los procesos de reconversión y bioactivación de DDI a partir del derivado se producen de manera simultánea por unión a la Nc. La utilización de estructuras cristalográficas de Nc constituye una estrategia con gran potencial para el diseño y síntesis de INNTR con performance antiviral optimizada, posibilitando obtener agentes anti-HIV más potentes y menos tóxicos.