Uso de Cosolventes. Influencia en la Solubilidad Acuosa de Nuevos Carbonatos de Lamivudina (3TC).

MARÍA S. GUALDESI; SOLEDAD RAVETTI; MÓNICA A. RAVIOLO; MARGARITA C. BRIÑÓN

Lanús, Buenos Aires. Argentina.

Workshop; 4º Workshop Argentino de Química Medicinal; 2010

Asociación Química Argentina.

El Síndrome de la Inmunodeficiencia Humana Adquirida (SIDA) se debe a la infección producida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1), afectando a un gran número de personas. Actualmente se estiman 34 millones de infectados en todo el mundo, 120.000 de los cuales pertenecen a nuestro país. La búsqueda de un tratamiento quimioterapéutico efectivo contra infecciones producidas por el VIH, ha conducido al desarrollo de nuevos agentes que inhiban aspectos específicos y críticos en el ciclo replicativo del virus. Entre la diversidad de compuestos activos frente al VIH-1, los 2’,3’-dideoxinucleósidos (ddNs) son los más estudiados, entre los que se encuentran AZT (zidovudina), ddI (didanosina) y 3TC (lamivudina). Teniendo en cuenta no sólo la capacidad de 3TC para inhibir al virus, sino también su rápida generación de resistencia, se han sintetizado una serie de ocho nuevos carbonatos de este antirretroviral, demostrando buena actividad frente al virus causal del SIDA. Por ello, ante la perspectiva de convertirse en potenciales candidatos para el tratamiento de esta enfermedad, se justifica explorar algunos aspectos farmacéuticos de gran relevancia, entre ellos, la solubilidad. Un problema común en las ciencias farmacéuticas es la baja solubilidad acuosa que presentan algunos fármacos, motivo por el cual existen diferentes métodos para incrementar la solubilidad de fármacos no polares en vehículos acuosos, siendo la cosolvencia, es decir, la adición de solventes miscibles con el agua a un sistema acuoso, uno de los más utilizados. En el marco del desarrollo de nuevas entidades químicas farmacéuticas (NEQF) con actividad anti VIH y considerando la escasa solubilidad acuosa que presentaron los carbonatos de 3TC, se propone como objetivo estudiar la influencia de diferentes cosolventes sobre esta importante propiedad. Este trabajo tiene la finalidad de optimizar las condiciones de preformulación. La solubilidad en equilibrio es el método seleccionado, empleando como técnica analítica la espectrofotometría UV-visible (272,2 nm). En nuestro caso, la solubilidad se midió a dos temperaturas: a 25 ºC (estabilidad física), y a 37 ºC (evaluación biofarmacéutica). Se utilizaron dos cosolventes ampliamente estudiados en las ciencias farmacéuticas, a saber, etanol y polietilenglicol 400 (PEG 400). En ambos casos, los porcentajes de cosolvente variaron desde 0 a 100 %. Cabe destacar que la polaridad y la hidrofobicidad de alcoholes son factores importantes que gobiernan la solubilidad de fármacos. Es así, que se eligieron estos dos cosolventes debido a que presentan distintos valores de constantes dieléctricas (D), etanol: 24,30 y PEG 400: 12,17 y se estudió el efecto de ésta sobre la solubilidad de los fármacos. Con ambos cosolventes se registró, como era de esperar, un aumento en la solubilidad de cada uno de los compuestos estudiados al aumentar la temperatura de trabajo. Sin embargo, se observó un comportamiento diferente con cada uno de ellos. En etanol la solubilidad fue 1,5 veces mayor a 37ºC que a 25 ºC, mientras que en PEG 400 ese incremento fue 2 veces mayor a la temperatura más alta. Además, tanto en etanol como en PEG 400 se evidenció una disminución de la solubilidad a medida que aumenta el largo de la cadena carbonada del alcohol sustituyente, si bien la tendencia marcó un aumento lineal de la solubilidad utilizando cosolventes, con respecto a los valores obtenidos en medio acuoso. Todos los derivados son más solubles en etanol que en PEG 400, lo cual se debe sin dudas al valor de la constante dieléctrica de estos solventes. Los derivados estudiados resultaron ser más solubles en los cosolventes utilizados (etanol y PEG 400) en comparación con lo observado en solución acuosa. Todos los derivados estudiados resultaron ser aproximadamente 2 veces más solubles en etanol que en PEG 400. Tanto con el agregado de etanol como de PEG 400, se pudo establecer una relación lineal entre los valores de solubilidad de estos derivados y el porcentaje de cada cosolvente agregado. Los resultados de solubilidad, utilizando ambos cosolventes, indicaron que los derivados estudiados son más solubles a medida que aumenta la temperatura. En ambos casos, los valores de solubilidad de estos derivados disminuyen a medida que aumenta el largo de la cadena carbonada del alcohol sustituyente, siendo 3TC-Meta el compuesto más soluble.