El plomo (Pb) es unneurotóxico ambiental que aún se encuentra en el ambiente, como consecuencia desu uso industrial indiscriminado. Los efectosdeletéreos más relevantes se manifiestan como alteraciones neuroconductualesque se producen en organismos endesarrollo incluso expuestos a dosis bajas de Pb. al etanol. Evidencias clínicas y experimentales señalan que la exposición a Pbmodifica la reactividad a drogas y en particular a etanol. Estudios realizados pornuestro laboratorio demuestran una mayor susceptibilidad a los efectos ansiolíticos,motivacionales, estimulantes motores y sedantes al etanol en ratas expuestas abajas dosis de Pb durante el desarrollo. Más recientemente hemos demostrado elrol crítico de la catalasa (CAT) cerebral, principal enzima responsable del metabolismo de etanol a acetaldehído(ACD) en cerebro. Esto se evidenció como una mayor ingesta voluntaria de etanol en estos animales, resultado queapoya a reportes de otros autores. Concretamente, demostramos que la inhibiciónde CAT con aminotriazol reduce el consumo de etanol en animales expuestos a Pbalcanzando valores similares a los de los controles, lo cual se correlacionacon una disminución en la actividad de la enzima. Por el contrario, laactivación de CAT con ácido 3-nitro propiónico aumenta aún más el consumo deetanol en estos animales acompañado de una elevación en la actividad de la enzima.Estos resultados evidencian la importancia de la ruta metabólica de etanol aACD en cerebro, en la manifestación de sus efectos motivacionales y sugierenque la enzima CAT juega un rol preponderante en estos efectos mediante la generaciónde ACD que, se ha reportado posee efectos reforzantes a nivel central,adjudicándosele incluso un rol primario en los efectos de etanol.
Por otra parte, se sabe que el ACD generado por laoxidación de etanol en el hígado, es decir en la periferia (en este caso por laenzima ADH y no por CAT), es altamente tóxico y rápidamente convertido aacetato por la enzima ALDH mitocondrial (ALDH2). Estos son los efectos aversivosconocidos del ACD periférico y en el que se basan las terapias mástradicionales para el tratamiento del alcoholismo. El disulfiram por ej. es uninhibidor de la ALDH que actúa como una droga disuasiva al inducir la acumulación deACD en la sangre durante el metabolismo de etanol; esta acumulación vaacompañada de rubicundez, disnea, palpitaciones, náuseas e hipotensión hastapor 5-7 días después de la ingesta de etanol, tiempo en que el disulfiram tardaen eliminarse.
En base a estas evidencias, elestudio integral del metabolismo de etanol y el abordaje del rol del ACD tantoa nivel central como periférico (el yin y yan del ACD) aportaimportantes evidencias a las acciones terapéuticas orientadas a tratar elproblema del alcoholismo. Concretamente, con el estudio de la enzima CAT y lageneración de ACD en cerebro nos hemos focalizado en el rol del ACD como elprincipal responsable de los efectos reforzantes y motivacionales de etanol. Por otra parte, el abordajede la inhibición de la enzima ALDH como única responsable del metabolismo deACD a acetato tanto en el cerebro como en la periferia tiene dos aristas: una mecanística,relacionada con los efectos reforzantes de ACD en cerebro y la otra netamente terapéutica,producto de las propiedades aversivas del ACD cuando se acumula en laperiferia, lo cual representa la base de las terapias más tradicionales en eltratamiento del alcoholismo.
Así, puesto queel disulfiram puede cruzar la barrera hematoencefálica, el presente proyecto sefocaliza en el estudio tanto del metabolismocentral de ACD (su metabolización a acetato por ALDH en cerebro)como en el metabolismoperiférico de ACD (su metabolización a acetato por ALDH en hígado)mediante la administración sistémica de disulfiram en animales controles yexpuestos perinatalmente a Pb.
