En estudiosprevios hemos demostrado una mayor susceptibilidad a losefectos ansiolíticos, motivacionales, estimulantes motores y sedantes de etanolen ratas expuestas a bajas dosis de Pb durante el desarrollo. Más recientementedemostramos el rol crítico de la catalasa (CAT)y de la generación deacetaldehído (ACD) cerebral  en la  mayor ingesta voluntaria de etanol en estosanimales que, se ha reportado posee efectos reforzantes a nivel central,adjudicándosele incluso un rol primario en los efectos de etanol.

Por otraparte, se sabeque el ACD generado por la oxidación de etanol en el hígado, (en este caso porla enzima ADH y no por CAT), es altamente tóxico y rápidamente convertido aacetato por la enzima ALDH mitocondrial (ALDH2).

 Una reducción en la actividadde esta enzima (tal como ocurre en un alto porcentaje de la poblaciónoriental que posee el alelo ALDH2*2) ocasiona la acumulación de ACD causandosensaciones adversas en las que se basan las terapias más tradicionales para el  tratamiento del alcoholismo: Disulfiram,Cianamida y Daidzina y la terapia génica en animales de experimentación (ej.shRNA anti ALDH2). El abordaje de la inhibición de la enzima ALDH2 como única responsable delmetabolismo de ACD a acetato tanto en el cerebro como en la periferia tiene dosaristas: una mecanística, relacionada con los efectos reforzantes de ACDen cerebro y la otra netamente terapéutica, producto de las  propiedades aversivas del ACD cuando seacumula en la periferia. El presente proyecto busca interferir desde un abordajefarmacológico y genético en el metabolismo de acetaldehído centralperiférico  por inhibición de  la enzima ALDH2.