Contribucion de la disfuncion mitocondrial y daño oxidativo del ADN al proceso de senescencia como reguladora del crecimiento tumoral hipofisario

Córdoba

Jornada; XIX Jornada Científica Anual - SEMCO; 2017

SEMCO

En la población general, la aparición de tumores hipofisarios representan el 15% de lostumores intracraneales y las características benignas de estos adenomas han sidoasociadas al proceso de senescencia celular prematura. Actualmente interpretada como unaalternativa en la respuesta al estrés celular, la senescencia, está caracterizada por unarresto del ciclo y puede ser desencadenada por diferentes factores, siendo el estrésoxidativo uno de ellos. Recientemente, hemos demostrado claras evidencias del surgimientode la senescencia celular durante el desarrollo de tumores hipofisarios experimentalesinducidos por estrógeno. Dado que diversos estímulos que inducen la senescencia puedenademás promover daño genómico, muchas células senescentes respondendesencadenando la señalización de respuesta al daño en el ADN. Este daño puede serpotenciado por estrés oxidativo y se ha sugerido que la disfunción mitocondrialdesencadenaría senescencia prematura.Por otra parte, ha sido ampliamente descripto el efecto del estrógeno y su mecanismo deacción sobre en la viabilidad celular hipofisaria. Sin embargo, un área novedosa deinvestigación es la referida a la acción de esta hormona sobre la actividad y dinámicamitocondrial. El presente trabajo se centró en analizar la contribución de la disfunciónmitocondrial y activación de señalización del daño del ADN durante el desarrollo de la lesiónproliferativa hipofisaria inducida por estrógeno.La inducción del tumor hipofisario fue realizado en ratas Wistar macho expuestas aestradiol benzoato (30 mg) durante 10, 20, 40 y 60 días (E10-60), el cual fue implantado demanera subcutánea en cápsulas de silástico. El grupo control fue implantado con cápsulasvacías. Cumplido los plazos de tratamiento, las glándulas fueron procesadas para larealización de diferentes abordajes de biología celular y molecular. El análisis estadístico delos datos se realizó por ANOVA y Fisher?s como post-test (nivel de significancia, P<0.05,InfoStat software). Para el análisis de datos morfométricos se utilizó el procedimiento logitlink para modelos mixtos generalizados en proporciones binomiales (InfoStat).Nuestros resultados demostraron claras evidencias de señales de estrés oxidativoacompañado por alteraciones morfológicas y funcionales a nivel mitocondrial, las cuales estuvieron marcadamente asociadas al proceso de fusión de la organela. Por otra parte, lasmodificaciones en potencial dela membrana interna mitocondrial (hiperpolarización)detectadas bajo las presentes condiciones experimentales serían un indicador de salud dela organela, considerando que este parámetro también ha sido relacionado al aumento deltamaño mitocondrial. A diferencia de las células hipofisarias normales, el incrementosostenido en la producción de lactato observado durante el desarrollo del tumor hipofisarioseñalaría una alternativa metabólica adicional a fin de garantizar la sobrevida celular encondiciones tumorales. Pudimos observar además importantes signos de estrés oxidativo,dado por incrementos en la generación de ROS, junto a la concomitante inducción de dañoen el ADN durante el desarrollo del tumoral. Sin embargo, nuestros resultados permitierondemostrar que se desencadenó una activación de la vía de desintoxicación mediada pordiversos factores antioxidantes.Por lo tanto, es posible argumentar que la atenuación del daño pudiera contribuir a lasupervivencia de las células tumorales, requiriendo un metabolismo energético alternativocapaz de sostener el arresto celular senescente que hemos descrito anteriormente.Los resultados obtenidos permitirán ampliar el conocimiento de los mecanismosmoleculares que intervienen en el surgimiento de procesos claves, como la senescenciacelular, destinada a proteger a la glándula de la transformación tumoral.