Contribución de la disfunción mitocondrial y daño oxidativo del ADN al proceso de senescencia como reguladora del crecimiento tumoral hipofisario

EZEQUIEL GRONDONA; MARIA EUGENIA SABATINO; MONGI BRAGATO BETHANIA; LILIANA DEL VALLE SOSA; CARREÑO, LUCIA; JUAN PETITI; GUTIERREZ SILVINA; ALICIA TORRES; ALEXANDRA LATINI; ANA L DE PAUL

Córdoba

Jornada; XIX JORNADAS CIENTÍFICAS ANUALES de la Sociedad de Endocrinología y Metabolismo de Córdoba (SEMCO); 2017

SEMCO

En la población general, la aparición de tumores hipofisarios representan el 15% de los tumores intracraneales y las características benignas de estos adenomas han sido asociadas al proceso de senescencia celular prematura. Actualmente interpretada como una alternativa en la respuesta al estrés celular, la senescencia, está caracterizada por un arresto del ciclo y puede ser desencadenada por diferentes factores, siendo el estrés oxidativo uno de ellos. Recientemente, hemos demostrado claras evidencias del surgimiento de la senescencia celular durante el desarrollo de tumores hipofisarios experimentalesinducidos por estrógeno. Dado que diversos estímulos que inducen la senescencia pueden además promover daño genómico, muchas células senescentes respondendesencadenando la señalización de respuesta al daño en el ADN. Este daño puede ser potenciado por estrés oxidativo y se ha sugerido que la disfunción mitocondrial desencadenaría senescencia prematura. Por otra parte, ha sido ampliamente descripto el efecto del estrógeno y su mecanismo de acción sobre en la viabilidad celular hipofisaria. Sin embargo, un área novedosa de investigación es la referida a la acción de esta hormona sobre la actividad y dinámica mitocondrial. El presente trabajo se centró en analizar la contribución de la disfunción mitocondrial y activación de señalización del daño del ADN durante el desarrollo de la lesión proliferativa hipofisaria inducida por estrógeno. La inducción del tumor hipofisario fue realizado en ratas Wistar macho expuestas a estradiol benzoato (30 mg) durante 10, 20, 40 y 60 días (E10-60), el cual fue implantado de manera subcutánea en cápsulas de silástico. El grupo control fue implantado con cápsulas vacías. Cumplido los plazos de tratamiento, las glándulas fueron procesadas para la realización de diferentes abordajes de biología celular y molecular. El análisis estadístico delos datos se realizó por ANOVA y Fisher?s como post-test (nivel de significancia, P<0.05, InfoStat software). Para el análisis de datos morfométricos se utilizó el procedimiento logitlink para modelos mixtos generalizados en proporciones binomiales (InfoStat). Nuestros resultados demostraron claras evidencias de señales de estrés oxidativo acompañado por alteraciones morfológicas y funcionales a nivel mitocondrial, las cuales estuvieron marcadamente asociadas al proceso de fusión de la organela. Por otra parte, las modificaciones en potencial dela membrana interna mitocondrial (hiperpolarización) detectadas bajo las presentes condiciones experimentales serían un indicador de salud de la organela, considerando que este parámetro también ha sido relacionado al aumento del tamaño mitocondrial. A diferencia de las células hipofisarias normales, el incremento sostenido en la producción de lactato observado durante el desarrollo del tumor hipofisario señalaría una alternativa metabólica adicional a fin de garantizar la sobrevida celular encondiciones tumorales. Pudimos observar además importantes signos de estrés oxidativo, dado por incrementos en la generación de ROS, junto a la concomitante inducción de daño en el ADN durante el desarrollo del tumoral. Sin embargo, nuestros resultados permitieron demostrar que se desencadenó una activación de la vía de desintoxicación mediada por diversos factores antioxidantes.Por lo tanto, es posible argumentar que la atenuación del daño pudiera contribuir a la supervivencia de las células tumorales, requiriendo un metabolismo energético alternativo capaz de sostener el arresto celular senescente que hemos descrito anteriormente. Los resultados obtenidos permitirán ampliar el conocimiento de los mecanismos moleculares que intervienen en el surgimiento de procesos claves, como la senescencia celular, destinada a proteger a la glándula de la transformación tumoraL