TRIIODOTIRONINA (T3) POTENCIA LA INMUNIDAD ANTITUMORAL POR INMUNOTERAPIA A BASE DE CELULAS DENDRITICAS (DCs) EN UN MODELO MURINO DE CANCER DE COLON. EVIDENCIAS DEL ROL DE T3 EN DCs HUMANAS

SOLER MARÍA FLORENCIA; ALAMINO VANINA ALEJANDRA; NEGRETTI BORGA DANA; DONADIO ANA CAROLINA; PELLIZAS CLAUDIA GABRIELA; MONTESINOS MARÍA DEL MAR

Córdoba

Jornada; Reunión científica de la Sociedad de Endocrinología y metabolismo de Córdoba; 2018

Sociedad de endocrinología y metabolismo de Córdoba

Modificaciones de los niveles de Hormonas Tiroideas (HTs) afectan respuestas inmunes en condiciones fisiológicas y patológicas como el hiper e hipotiroidismo1, 2. Además, es conocido el efecto de las HTs en diferentes células de la inmunidad innata y adaptativa3. Al respecto, desde nuestro laboratorio se reportaron los primeros hallazgos del efecto de T3, la HT biológicamente activa, sobre las DCs murinas4-6.Las DCs son las principales células presentadoras de antígenos (Ags) y cumplen un papel crítico en la activación y orientación de la inmunidad adaptativa. La clave de su funcionalidad está dada por su capacidad de activar a los Linfocitos T (LiT) vírgenes7, conduciendo a diferentes tipos de respuestas inmunes, incluyendo pro-inflamatorias8; anti-inflamatorias9 o tolerogénicas10. Así, la activación de los Li T CD4+ resulta en el desarrollo de células T efectoras, incluyendo T helper 1 (Th1), Th2, Th17, así como LiT regulatorios (Treg), las cuales son responsables de la activación de vías inmunológicas especializadas involucradas en procesos neoplásicos, entre otros11. A fin de instruir a los Li T en el perfil funcional necesario para la inducción de una respuesta antitumoral, las DCs en su estado inmaduro (DCi) reconocen y procesan material antigénico iniciando su maduración (DCm). Las DCm presentan Ags tumorales en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad, expresan moléculas co-estimulatorias y mediadores inflamatorios como Interleuquina (IL)-12 o Interferones tipo 17.En relación a los efectos de T3 sobre DCs, nuestro laboratorio demostró la expresión del receptor de HTs en DCs derivadas de médula ósea de ratón y el rol crucial de T3 en la maduración de las DCs y su capacidad de direccionar la respuesta de los LiT hacia un perfil pro-inflamatorio Th1 y citotóxico4, 12.En los últimos años ha habido un creciente interés en la aplicación de la inmunoterapia activa específica para el tratamiento de tumores malignos complementando a la cirugía, quimioterapia y radioterapia13. Al respecto, la vacunación basada en DCs consiste en la administración al paciente oncológico de DCs a partir de la diferenciación de sus monocitos de sangre periférica, siendo luego cargadas ex vivo con Ags asociados a tumores y maduradas de una manera apropiada, proporcionando a los pacientes DCs autólogas capaces de activar LiT citotóxicos específicos contra las células tumorales14. Su efectividad depende de la habilidad de las DCs de inducir LiT Th1 y citotóxicos específicos de Ag y disminución de respuestas regulatorias15, 16. Es por ello, que la inmunogenicidad de estas vacunas depende del estado funcional de las DCs inducido por las señales de maduración. Además, la elección de los Ags tumorales y el procedimiento por el cual se cargan las DCs, son parámetros importantes en la producción de dichas vacunas. En este sentido, la incubación de las DCs con células tumorales apoptóticas obtenidas mediante tratamientos inmunogénicos como radiación ultravioleta (UV) conduce a una inmunidad antitumoral protectora más efectiva en comparación con otras estrategias de carga16-18. Al respecto, en virtud de nuestros hallazgos previos4,12, desarrollamos un modelo de vacunación antitumoral de melanoma en ratones, basado en DCs estimuladas con T3. Este tratamiento fue capaz de aumentar el porcentaje de animales libres de tumor, disminuir el volumen tumoral en los ratones afectados, aumentando la sobrevida de los mismos12, 19. Considerando estos resultados se hipotetiza que T3 podría ser una herramienta adyuvante en la terapia a base de DCs en otros modelos tumorales y de potencial traslación a la oncoterapeútica humana. Para evaluar nuestra hipótesis, se plantearon los siguientes objetivos: 1- Validar la inmunoterapia a base de DCs estimuladas con T3 en un modelo de cáncer de colon considerando su alta prevalencia y agresividad, y profundizar en las respuestas inmunes involucradas: a- Evaluar la funcionalidad de DCs-T3 en presencia de células tumorales apoptóticas. b- Analizar la capacidad de DCs-T3 cargadas con Ags propios del tumor de estimular una respuesta inmune anti-tumoral in vivo. c- Estudiar la respuesta inmune inducida por la vacunación con DC-T3 en presencia de células tumorales apoptóticas como fuente de Ags propios del tumor. 2- Evaluar el rol de T3 en la funcionalidad de DCs humanas.