Nanopartículas poliméricas de liberación modificada basadas en complejos interpolielectrolito-aciclovir para el desarrollo de films bioadhesivos

GARCIA, MÓNICA C.; PALENA, MARÍA CELESTE; MANZO, RUBEN HILARIO; JIMENEZ-KAIRUZ, ALVARO F.

Potrero de los Funes, San Luis

Simposio; III Escuela Latinoamericana de Nanomedicinas y II Simposio Latinoamericano Nanomedicinas; 2012

Asociación Argentina de Nanomedicinas NANOMER-AR

INTRODUCCIÓN El diseño de sistemas de liberación modificada de fármacos (F) utilizando materiales poliméricos y en particular polielectrolitos (PE) está siendo muy estudiado en la actualidad. Es cononcido que en medio acuoso, la combinación de PE con fármacos ionizables de carga opuesta generan espontáneamente complejos iónicos PE-F debido a interacciones electrostáticas fuertes pero reversibles . Los F vehiculizados bajo la forma de complejos PE-F, en dispersión o en estado sólido, han presentado numerosas ventajas desde el punto de vista farmacotecnico y biofarmacéutico, tales como: liberación modificada, aumento de la compatibilidad y la estabilidad química y propiedades bioadhesivas , , , . Por otro lado, se pueden obtener complejos interpolielectrolito-fármaco (CIPEF), en dispersión, mediante la adición de un segundo PE de carga opuesta al primero, que bajo determinadas condiciones de procesamiento generan partículas de dimensiones coloidales, ópticamente homogéneas y estables. Los CIPEF además de presentar las potencialidades de los complejos PE-F, presentan propiedades más robustas de liberación frente a los diferentes fluidos fisiológicos simulados, capacidad de manipular la carga superficial de las partículas por variación de su composición, lo que permitiría una mayor interacción con las membranas y potencial liberación sitio-específica del fármaco. En este trabajo, se propone la obtención y evaluación de nanodispersiones basadas en CIPEF, conteniendo aciclovir (ACI) como fármaco modelo, con potencial utilidad en el diseño de films bioadhesivos para liberación modificada del F. Para su desarrollo se seleccionó chitosan (CHI) y ácido hialurónico (HA), PE catiónico y aniónico respectivamente, reconocidos por la FDA como excipientes GRAS (Generally Recognized As Safe), biocompatibles, biodegradables, de amplio uso en el diseño de nuevos sistemas bioadhesivos de liberación controlada , . Por otra parte, ACI es un fármaco de primera elección para una amplia variedad de infecciones virales de piel y mucosas, que presenta numerosos problemas desde el punto de vista biofarmacéutico (absorción lenta y errática, baja permeabilidad y biodisponibilidad) plausibles de ser mejoradas mediante la estrategia propuesta. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Se obtuvieron nanodispersiones CHI-ACI50-HA15, por el método de coacervación compleja puesto a punto en nuestro laboratorio (acorde al esquema 1). Los subíndices corresponden a la proporción en moles de ACI y HA, respecto al total de grupos ionizables de CHI. La incorporación de un 15 mol% de HA corresponde a un punto de coacervación optimo para obtener un sistema nanodisperso homogéneo y físicamente estable en el tiempo. Por encima de este punto, la coacervación resultó en agregación y sedimentación de partículas. Las dispersiones CHI-ACI50-HA15 presentaron un pH promedio de 6,83 ± 0,06 y una densidad óptica de 0,187 ± 0,004 medida espectrofotométricamente a 600 nm (dilución 1/10). El análisis de la distribución y tamaño de partícula utilizando espectroscopía de correlación fotónica, permitió inferir que la dispersión presenta una sola población de partículas con diámetro hidrodinámico promedio de 537 ± 8 nm e índice de polidispersidad de 0,1 (Fig 1). Estas propiedades fisicoquímicas son susceptibles de modificarse por variación en la composición de los nanocomplejos dispersos. Los estudios invitro de liberación, utilizando celdas de Franz, mostraron una liberación lenta de ACI hacia agua como medio receptor. Cuando se reemplazó esta por solución fisiológica, la velocidad de liberación aumentó considerablemente favorecida por el intercambio iónico. A partir de estas nanodispersiones y utilizando PEG 400 como platificante, para mejorar las propiedades mecánicas, se obtuvieron films por evaporación del solvente con temperatura, acorde al esquema 1. Se realizaron ensayos de uniformidad de contenido y peso de los films, cumpliendo ampliamente con las expectativas (peso medio de los films = 22 ± 2 mg/cm2 y contenido de ACI = 9,5 ± 0,1 mg/cm2). Adicionalmente, mediante análisis térmico y microscopía óptica con luz polarizada se pudo determinar que no hay ACI libre en los films y no se observa la descomposición que habitualmente presenta luego de su fusión. Los estudios de liberación de ACI desde los films, utilizando un equipo de disolución (aparato 1, a 100 rpm y 32 °C), mostraron una mayor modulación de la liberación en solución salina (8,6 %.min0,5) que en agua (15,6 %.min0,5). Las propiedades de liberación, el grado de hinchamiento y posterior erosión del films se ven influenciadas por la menor actividad del agua como solvente, en presencia de iones como consecuencia de la solvatación de los mismos. Los perfiles de liberación se ajustan a un modelo cinético de Higuchi, por lo que la difusión de ACI desde los nanocomplejos y a través de la capa gel formada en el film, sería el mecanismo principal que controla su liberación (Fig 2). CONCLUSIONES Se han obtenido sistemas nanodispersos homogéneos y estables, basados en complejos interpolielectrolito-fármaco, constituídos por chitosan, ácido hialurónico y aciclovir, utilizando una metodología simple, reproducible y escalable. Los resultados permiten inferir que el fármaco se encuentra formando parte de los complejos, mediante interacciones electrostáticas fuertes pero reversibles, las que actúan como un reservorio del mismo permitiendo la posterior liberación lenta y modulada. A partir de la formulación de las nanodispersiones fue posible la obtención films con propiedades farmacotécnicas y biofarmacéuticas favorables para el diseño de sistemas bioadhesivos de liberación modificada de uso sobre piel y mucosas.