Efecto sinérgico anti-Trypanosoma cruzi de benznidazol combinado con clomipramina

GARCÍA, MÓNICA C; PONCE, NICOLÁS; SANMARCO, LILIANA; MANZO, RUBEN HILARIO; RIVAROLA, HECTOR W; JIMENEZ-KAIRUZ, ALVARO F; AOKI, MARÍA DEL PILAR

Buenos Aires

Congreso; XXVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2015

Sociedad Argentina de Protozoología

La enfermedad de Chagas es considerada una enfermedad desatendida. El fármaco de elección para su tratamiento es el benznidazol (BZ), pero sus propiedades fisicoquímicas desfavorables y efectos adversos condicionan su uso. Nuevos blancos moleculares como la enzima tripanotiona reductasa, exclusiva del orden Kinetoplastide, resultan de interés terapéutico y clomipramina (CMP) es un efectivo inhibidor. Nuestro objetivo fue evaluar in vitro e in vivo los efectos de la acción combinada de BZ y CMP.Para los estudios in vitro se desarrolló el método checkerboard test. Se incubaron 106 trypomastigotes/mL (cepa Tulahuen) en medio DMEM enriquecido con sangre periférica murina. Los fármacos se utilizaron en un rango de concentración de 0-64 µg/mL. Los resultados graficados en isobologramas permitieron calcular el índice de combinación, obteniendo un valor de 0,375; indicativo de sinergismo entre CMP y BZ. Para evaluar in vivo la eficacia y seguridad del tratamiento, ratones BALB/c fueron infectados con 103 trypomastigotes vía ip y tratados diariamente a partir de las 24 h post-infección (pi) durante 14 días por vía per-oral, empleando diferentes dosis de BZ (12,5-100 mg/kg), calculadas a partir de los experimentos in vitro, sólo o en combinación con CMP a dosis fija (7,5 mg/kg). Al día 15 y 90 pi se determinó la parasitemia, el peso de bazos y corazones, nivel sérico de marcadores de daño tisular y cambios histopatológicos cardíacos. A 15 días pi BZ en dosis de 25 mg/kg no logró anular la parasitemia, sin embargo, la acción sinergista de CMP permitió un efecto tripanocida eficaz (p<0,001). Durante la fase crónica (90 días pi) los animales tratados con ambos fármacos presentaron menor daño cardíaco, evaluado por el índice de inflamación miocárdica (p<0,05) y las alteraciones electrocardiográficas. El efecto sinérgico de BZ-CMP claramente evidencia una potencial utilidad terapéutica antichagásica que permitiría el empleo de menores dosis de BZ con mayor eficacia y seguridad.