Tamoxifeno nanotransportado en nanogeles inteligentes: Síntesis, caracterización, estudios de liberación in vitro y evaluación biológica

TORRES, JAZMIN; CUGGINO, JULIO; GIL, GERMAN; PRUCCA, CÉSAR; LONGHI, MARCELA; GARCÍA, MÓNICA C*

Congreso; Congress IEEE NanoPeru 2022: Trends in Nanoscience and Nanotechnology; 2022

Existen fármacos (F) de reconocida utilidad terapéutica que presentan propiedades desfavorables que limitan su utilidad clínica. Los avances en las áreas de las ciencias de materiales y la nanotecnología aportan herramientas de utilidad para superar dichas limitaciones. La vehiculización de F en nanosistemas permite controlar su liberación y ofrece mayor especificidad hacia el sitio de acción [1]. Los nanogeles (NG) son un tipo de nanosistemas que presentan excelente biocompatibilidad y estabilidad coloidal [2]. Particularmente, los llamados NG inteligentes que responden a estímulos específicos para liberar el F que nanotransportan resultan particularmente atractivos. En este trabajo se sintetizó el polímero poli(N-isopropilacrilamida-co-ácido acrílico), de composición molar 70:30, para desarrollar un NG pH-sensible como portador de tamoxifeno (TMX), F antitumoral ampliamente utilizado en la terapia contra el cáncer de mama. El polímero se sintetizó mediante polimerización por precipitación/dispersión. La interacción del NG en dispersión con TMX se realizó en medio acuoso y el F se incorporó en una proporción que neutralizó el 20% de los grupos –COOH del polímero. El exceso de TMX no cargado se removió mediante diálisis y se cuantificó por UV-visible para determinar de manera indirecta la eficiencia de cargado (DLE) y la capacidad de carga de F (DLC). Se evaluaron las propiedades interfaciales de los NG-TMX20% mediante dispersión de luz dinámica y de luz electroforética, y se analizó la estabilidad en el tiempo. Parte de la dispersión de NG-TMX20% se liofilizó para evaluar su redispersabilidad y se analizaron sus propiedades post-reconstitución. El NG-TMX20% liofilizado se caracterizó, además, por técnicas calorimétricas, espectroscópicas, microscópicas y difractográficas. Se estudió la liberación in vitro de TMX desde la dispersión de NG-TMX20% hacia medios biorrelevantes a pH 7,4 y 5,1 a 37 °C. Se evaluó la citotoxicidad en células no tumorales de mama (línea MCF-10F) para evaluar la seguridad de NG-TMX20% y la eficacia antitumoral en células tumorales (línea MCF-7 y MDA-MB-231). Las propiedades interfaciales de NG-TMX20% indicaron tamaño nanométrico (dH=(471 ± 49) nm), índice de polidispersión aceptable (PDI<0,3) y potencial electrocinético negativo (ζ=–34mV). Las dispersiones acuosas de NG-TMX20% fueron estables en el tiempo, almacenadas durante 75 días a temperatura ambiente, y mantuvieron propiedades comparables a las muestras frescas (dH=(514 ± 37)nm y ζ=–32mV, PDI<0,3). NG-TMX20% reconstituido post-liofilización preservó sus propiedades (dH=(440 ± 11) nm, PDI=0,41 y ζ=–26,8mV). TMX se incorporó en alta proporción mediante interacción electrostática (DLE>80 % y DLC~18,9%). NG presentó estructura cuasi-esférica. La liberación de TMX hacia ambos medios receptores fue controlada y la capacidad de respuesta pH-sensible del NG inteligente permitió que una liberación incrementada en medio ácido. La evaluación biológica en células no tumorales demostró que el NG blanco es un material biocompatible (viabilidad celular >70%); además, redujo la citotoxicidad de TMX nanotransportado. Los estudios de eficacia antitumoral demostraron un comportamiento concentración-dependiente para ambos tratamientos y NG-TMX20% exhibió una incrementada eficacia comparada con TMX puro. Se obtuvo un NG inteligente pH-sensible como portador de TMX cuyas propiedades fisicoquímicas e interfaciales, liberación controlada y actividad biológica resultan alentadoras para futuras aplicaciones en nanomedicina del cáncer de mama.