Monografía de Benznidazol

MÓNICA CRISTINA GARCIA; ALVARO FEDERICO JIMENEZ-KAIRUZ

2012-04-01/2012-08-01

Farmaceutica

Ciencias Quimicas

Salud humana

Monografía del IFA, elaborada por solicitud del comité científico como base de trabajo para la potencial publicación en la nueva edición de la Farmacopea Argentina (en revisión) BENZNIDAZOL C12H12N4 PM: 260,3 22994-85-0 Definición: Benznidazol es N-bencil-2-nitroimidazol-1-acetamida; N-bencill-2-nitro-1-imidazol-acetamida. Debe contener no menos de 98,5 por ciento y no más de 101,5 por ciento de C12H12N4O3, calculado sobre la sustancia anhidra y debe cumplir con las siguientes especificaciones. Caracteres generales: Polvo blanco amarillento. Prácticamente inodoro. Libre de material extraño. Muy poco soluble en agua, moderadamente soluble en acetona, poco soluble en metanol, muy poco soluble en etanol (~ 750 g/L). Sustancias de referencia: Benznidazol SR. CONSERVACIÓN En envases inactínicos cerrados. A temperatura ambiente. ENSAYOS Identificación: A - Absorción infrarroja <460>. En fase sólida. Se observa que presenta las bandas características, especialmente en relación con las bandas típicas de las amidas, tales como el estiramiento del enlace N-H (vibración N-H), estiramiento del enlace carbonilo (banda amida I) y la deformación del enlace N-H (banda amida II), además de las vibraciones resultantes de la grupo bencílico e imidazólico y en particular del grupo nitro. La banda producida por las vibraciones del estiramiento N-H se produce en 3270 cm-1. La banda del estiramiento del grupo carbonilo se produce en 1658 cm-1 y la deformación del enlace N-H (amida II) en 1543 cm-1, como es característico de una amida secundaria. Además de éstos, la banda a 1358 cm-1 se atribuye al estiramiento del enlace C-N. El conjunto de bandas a 3130, 3105, 3067 y 3025 cm-1 sugiere vibraciones de estiramiento simétricas y asimétricas para el metileno en el grupo bencilo y el estiramiento del enlace C-H aromático. B- Disolver 100 mg de Benznidazol en 100 ml de etanol absoluto. Diluir 1 ml de esta solución a 10 ml con etanol absoluto y examinar entre 300 y 350 nm (ver 470. Espectrofotometría ultravioleta y visible): esta solución debe presentar un máximo de absorción a 324 nm y el coeficiente de extinción específico debe estar comprendido entre 7450 y 7700 M-1cm-1 en el máximo de absorción. C - Análisis Térmico <20> (Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termogravimetría (TG)). Colocar las muestras en recipientes de aluminio, cerrados no-herméticos con un orificio en la tapa, y someterlas a rampas de calentamiento de 10 °C/min entre 0 y 300 °C. La temperatura y entalpía de fusión se determina a partir de las curvas de DSC; la temperatura de descomposición y el contenido de solventes volátiles totales se determinaron por TGA. A partir de TG se observa que la pérdida de peso a 110 °C es ≤ 0,5 % p/p y la descomposición se inicia a los 250 °C. Mediante DSC se determinó que BZ funde a 190,2 - 191,2 °C, con una endoterma de fusión aguda y simétrica, cuya entalpía de fusión es ΔH = 135,3 J/g. Cristalinidad Difracción de Rayos X. Tomar los patrones de difracción a temperatura ambiente. Colocar las muestras en porta muestras de aluminio, y colectar los datos en un intervalo angular de 5º a 90º 2θ, con un paso de 0,02º y una velocidad de barrido de 1 º/min. El perfil de difracción del BZ demuestra su naturaleza cristalina, mostrando numerosos picos de alta intensidad. La mayor intensidad se observa de 3 a 11,5; 16,5 y 22°; además de varios picos secundarios. Microscopia óptica de luz polarizada. Colocar partículas de Benznidazol sobre un portaobjetos de vidrio. Examinar la muestra empleando un microscopio óptico con luz polarizada: las partículas se deben presentar como cristales aciculares, deben presentar birrefringencia y posiciones de extinción cuando se gira la platina del microscopio. Determinación de agua <120> Karl Fischer. No más de 0,5 %. Determinación del punto de fusión <260> Método I. Entre 188,0 °C y 192,0 °C. Perdida por secado<680> Secar a 105 °C durante cuatro horas, no debe perder más de 0,5 % de su peso. Determinación del residuo de ignición <270> No más de 0,1 %. Pureza cromatográfica Fase estacionaria - Emplear una placa para cromatografía en placa delgada (ver 100. Cromatografía) recubierta con gel de sílice para cromatografía de 0,25 mm de espesor. Fase móvil ? Cloroformo, acetato de etilo, metanol y acido acético gracial (40:40:15:5). Solución estándar - Transferir 25 mg de Benznidazol RS a un tubo de ensayo con tapón de vidrio, agregar 1,0 ml de acetona y agitar vigorosamente durante 1 minutos. Solución muestra - Disolver 25 mg de Benznidazol en 1 ml de acetona. Procedimiento - Aplicar por separado sobre la placa 20 μl de la Solución muestra y de la Solución estándar. Dejar secar las aplicaciones y desarrollar los cromatogramas hasta que el frente de solvente haya recorrido aproximadamente tres cuartas partes de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cámara cromatográfica, marcar el frente de solvente y dejar secar al aire hasta que se evaporen los solventes. Examinar la placa bajo luz ultravioleta a 254 nm: el valor de Rf de la mancha principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solución muestra debe ser similar al obtenido con la Solución estándar y ninguna mancha secundaria en el cromatograma obtenido a partir de la Solución muestra debe ser mayor en tamaño o intensidad que la mancha principal obtenida con la Solución estándar. VALORACIÓN Volumetría <780>. Titulación en medio no acuoso. Disolver aproximadamente 0,2 g de Benznidazol, exactamente pesados, en 75 ml de anhídrido acético R, y valorar con ácido perclórico (0,1 mol/L) SV, determinar el punto final potenciometricamente. Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de ácido perclórico (0,1 mol/L) SV es equivalente a 26.03 mg de C12H12N4O3. Espectrofotometría ultravioleta y visible <780>. Preparación estándar - Pesar exactamente una cantidad de Benznidazol RS y disolver en etanol para obtener una solución de aproximadamente 5 μg por ml. Preparación muestra - Pesar exactamente alrededor de 100 mg de Benznidazol, transferir a un matraz aforado de 100 ml, disolver en aproximadamente 100 ml de etanol, agitando por rotación, y completar a volumen con el mismo solvente. Diluir 1 ml de esta solución a 10 ml de etanol. Procedimiento - Determinar las absorbancias de la Preparación estándar y la Preparación muestra bajo luz ultravioleta (ver 470. Espectrofotometría ultravioleta y visible), en celdas de 1 cm, a la longitud de onda de máxima absorción, aproximadamente 324 nm, con un espectrofotómetro, empleando alcohol como blanco. Calcular la cantidad en mg de C12H12N4O3 en la porción de Benznidazol en ensayo.