Comorbilidad entre estrés crónico y autoadministración de cocaína: proteínas gliales como reguladoras de la plasticidad en núcleo accumbens core

SANCHEZ, M. A.; AVALOS, M.P.; EULIARTE P.V.; GUZMAN A; RIGONI D; BOLLATI FLAVIA; CANCELA LM.

Cordoba

Jornada; Jornadas de Posgrado-FCQ, UNC; 2018

Evidencias clínicas sustentan la idea del rol que tienen los eventos estresantes en la vida de un individuo como un factor de vulnerabilidad para el desarrollo de adicción a psicoestimulantes. Antecedentes científicos, incluidos los de nuestro laboratorio, han demostrado que en modelos animales, la exposición a estrés produce cambios neuroadaptativos duraderos en la aferencia glutamatérgica prefrontal hacia los ganglios basales. En este sentido, estudios realizados mediante la técnica de no net-flux en Núcleo Accumbens (NA) core revelaron un incremento en los niveles basales de glutamato (GLU) inducidos por estrés agudo y, concomitantemente, una disminución de los niveles de expresión del transportador de GLU, GLT-1. Estos resultados, apoyan la hipótesis de desregulación de la homeostasis de GLU y han sido asociados al fenómeno de sensibilización a drogas y a la facilitación de la adquisición de la conducta de autoadministración (AA) de cocaína inducida por estrés (Garcia-Keller y col., 2013; 2016). Paralelamente, datos preliminares mostraron un incremento en los niveles de ARNm de TNF-α e IL-6 en NA core frente a una dosis desafío de cocaína en animales previamente expuestos a estrés crónico, los cuales fueron reestablecidos mediante un tratamiento con minociclina, un potente inhibidor de la activación de microglia, sugiriendo la participación de estas células como mediadores del fenómeno de sensibilización cruzada entre estrés y drogas de abuso. En este proyecto, proponemos que el incremento TNFα producto de la activación de microglia promueve vía NF-kB la desregulación de la homeostasis de GLU por estrés crónico y la AA de cocaína inducida por estrés, generando cambios postsinapticos en NA core. Para ello, se utilizará un modelo animal de adicción a cocaína por AA con el objetivo de evaluar: 1) La modulación glial de TNFα/NF-kB sobre los cambios inducidos por estrés crónico en la homeostasis de GLU, 2) los niveles de GLT-1 y, 3) las corrientes mediadas por los receptores AMPA y NMDA y la morfología de las espinas dendríticas en NA core mediante la administración de partículas lentivirales en NA core que modifican la expresión de TNFα o NF-kB en rata y utilizando un ratón knockout del receptor de TNFα p55-/-. De esta manera proponemos la utilización de técnicas de manipulación génica con el fin de profundizar el estudio de los mecanismos neurobiológicos que subyacen a la comorbilidad entre la exposición crónica a estrés y el abuso de cocaína.