Rapamicina: otra potencial estrategia terapéutica para modular la neovascularización retinal pero no la neurodegeneración

SUBIRADA, PAULA V.; PAZ, MARÍA C.; RIDANO, MAGALI E.; VAGLIENTI, MARIA V.; BARCELONA, PABLO F.; CHIABRANDO, GA.; SANCHÉZ, MC

Córdoba

Congreso; XII Congreso nacional de la Asociación de Investigación en Visión y Oftalmología (AIVO); 2018

SAN- AIVO

Ante la diversidad de respuestas al tratamientocon antiangiogénicos y el complejo esquema deadministración, en la actualidad se buscan nuevosblancos terapéuticos para las retinopatías neovascularesproliferativas. Los estudios recientes postulana la rapamicina como una droga con granpotencial terapéutico por su acción inhibitoriasobre mTOR y en consecuencia sobre los niveles de VEGF. Sin embargo, no se ha estudiado hastael momento su efecto sobre viabilidad y funcionalidadneuronal. En patologías neurológicas se describióque la autofagia constituye un mecanismo desupervivencia al incrementar la depuración de proteínasy organelas dañadas, aunque su activaciónexcesiva podría inducir muerte celular. En estetrabajo nos propusimos determinar en el modelode retinopatía inducida por oxígeno (OIR), loscambios vasculares, neuronales y bioquímicosretinales subyacentes a una inyección intraocularde rapamicina. Para este propósito, ratones C57/BL6 se expusieron a 75% de O2 desde el día posnatal(P) 7 a 12, y luego fueron devueltos a condicionesambientales (RA). Se usaron ratones de lamisma edad mantenidos en RA como control. Losratones recibieron una única inyección intraocularde rapamicina o PBS en P12 y se sacrificaron enP12, P17 y P26. Por Western blot e inmunomarcaciónde LC3 y P62 se corroboró el incrementoen el flujo autofágico en P12. Flatmounts de retinasP17 teñidos con isolectina B4 evidenciaronque el tratamiento con rapamicina disminuyó elárea neovascular pero no mejoró la zona avascular,vasodilatación y tortuosidad capilar. Los registrosfuncionales no mostraron mejoría en la funcionalidadretinal a P17 y P26, lo cual se correlacionócon idéntico número de células TUNEL positivasa ambos tiempos evaluados. En el mismo sentido,tampoco se observaron cambios significativos enlos niveles de caspasa 3 total, proteínas de estrés(GFAP) y detoxificantes (GS). Estos estudios evidencianque la activación del flujo autofágicoregula eventos de neovascularización sin lograrcambios en el componente neuronal y glial.