Polimorfismo en fármacos: aplicación de ssNMR en el estudio de Clorhidrato de Oxitetraciclina

MIÑAMBRES, GUADALUPE G.; BUENO, MARIA SOLEDAD; CHATTAH, ANA KARINA; LONGHI, MARCELA RAQUEL; GARNERO, CLAUDIA

Congreso; CaracterizAR 2020- Caracterizacion de materiales- 1er encuentro virtual; 2020

El clorhidrato de oxitetraciclina (OxiCl) es un antibiótico de amplio espectro, de la familia de las tetraciclinas, usualmente prescripto como agente bacteriostático para el tratamiento de infecciones oculares y cutáneas menores. Sin embargo, OxiCl presenta una absorción errática luego de la administración por vía oral pudiendo atribuirse la misma a la presencia de polimorfismo, que afecta de manera negativa la solubilidad de este fármaco. En este contexto, el objetivo del presente trabajo es demostrar la utilidad de los experimentos de resonancia magnética nuclear en estado sólido (ssNMR) para la caracterización exhaustiva y la diferenciación de los polimorfos de OxiCl, como complemento de otras técnicas de caracterización de sólidos.En una primera instancia, se obtuvieron las distintas formas sólidas de OxiCl mediante cristalización por evaporación lenta de una solución saturada de la forma comercial (OxiCl-I) [1]. OxiCl-II fue obtenida en alcohol isopropílico, OxiCl-III y OxiCl-IV fueron producidas desde una solución de etanol y metanol a 8°C, respectivamente. Para la caracterización de las muestras sólidas se emplearon una combinación de técnicas avanzadas de ssNMR. Mediante experimentos de alta resolución de 15N CPMAS se observó la protonación de ambos 15N en la molécula (Fig. 1), lo que permite confirmar que todos los polimorfos se hayan como clorhidratos de oxitetraciclina. Los espectros de alta resolución de 13C (técnica CPMAS) junto con espectros de edición de 13C (técnica NQS), proporcionaron las señales propias de cada polimorfo permitiendo la identificación de cada sólido. El estudio de tiempos de relajación spin red (1H-T1) para OxyCl I, II y III evidenció dos procesos de relajación con prevalencia de uno de ellos, estableciendo diferencias entre las formas sólidas. Por otro lado, los espectros 2D de correlación entre 1H-13C (técnica HETCOR) permitieron asignar las señales de protones, observar ciertas interacciones intramoleculares y distinguir el efecto del solvente para las formas OxiCl-II y OxiCl-III en comparación con la OxiCl-I. Finalmente, se determinó que la forma OxiCl-IV es metaestable ya que con el tiempo se transforma en la forma OxiCl-III.Por consiguiente, éste estudio, junto con las otras técnicas, proporcionó información estructural para la caracterización exhaustiva de polimorfos de OxiCl en estado sólido[2]. Las formas sólidas de OxiCl constituyen candidatos prometedores para fomentar estudios para el reposicionamiento de fármacos antiguos y conocidos destinados al desarrollo de estrategias que permitan implementar nuevas alternativas farmacoterapéuticas.