Efecto de N-acetilcisteína sobre la estabilidad de polimorfos de Oxitetraciclina en solución.

BUENO, MARIA SOLEDAD; LONGHI, MARCELA RAQUEL; GARNERO, CLAUDIA

Congreso; Simposio iberoamericano COIFFA- 2022; 2022

Desde la óptica de la tecnología farmacéutica se han desarrollado a lo largo de los años numerosas estrategias enfocadas en mejorar las diversas propiedades desfavorables que presentan los ingredientes farmacéuticos activos (IFAs), como baja solubilidad, fotosensibilidad, baja estabilidad, entre otras. En este contexto, en los últimos años los amino ácidos han sido empleados como ligandos aplicando numerosas técnicas para mejorar las propiedades desfavorables de los IFAs, entre ellas la estabilidad.1Clorhidrato de Oxitetraciclina (OxiCl, esquema 1) es un antibiótico de la familia de las tetraciclinas, con reconocido polimorfismo2 que presenta una absorción errática luego de la administración oral. Además, posee muy baja estabilidad acuosa bajo condiciones ácidas y alcalinas. En este marco, el OBJETIVO del presente trabajo, fue investigar el impacto del amino ácido N-acetilcisteína (NAC, esquema 2) en la estabilidad en solución de tres formas solidas de OxiCl, denominadas OxiCl-I, OxiCl-II y OxiCl-III. METODOLOGÍA:Se estudió la cinética de degradación de las formas sólidas de OxiCl y de sus sistemas binarios formados con NAC, en una relación molar 1:1, en buffer fosfato pH 7.4. Las muestras fueron analizadas por HPLC.Además, se evaluó la interacción entre las formas sólidas y NAC mediante resonancia magnética nuclear de protones (RMN-1H) utilizando agua deuterada como solvente.RESULTADOS:El estudio de estabilidad demostró que los polimorfos OxiCl-II y OxiCl-III presentan una mayor estabilidad que OxiCl-I (disponible comercialmente) en buffer fosfato, evidenciado por el incremento significativo en los tiempos de vida media, siendo estos de 80, 138 y 101 h para OxiCl-I, OxiCl-II y OxiCl- III, respectivamente. Sin embargo, se determinaron constantes de degradación mayores para los sistemas binarios obtenidos en relación a cada polimorfo libre, indicando un efecto desestabilizante de NAC sobre las diferentes formas sólidas de OxiCl. En particular, el tiempo de vida medio de OxiCl-II en el sistema binario resultó 4 veces menor. La interacción del ligando NAC con las diferentes formas solidas fue evaluada mediante estudios de RMN-1H en solución con la finalidad de establecer su influencia sobre la estabilidad (Tabla 1). Resulta importante destacar que fue posible diferenciar e identificar a cada una de las formas sólidas de OxiCl mediante diferencias en los desplazamientos químicos en los respectivos espectros RMN-1H. Por otra parte, los espectros de los sistemas binarios mostraron corrimientos químicos de 0.05 ppm, aproximadamente, en las señales de los protones pertenecientes a C4, C4a y C5a de OxiCl, y en el protón correspondiente al C3 del aminoácido. Los resultados de este estudio indican que las tres formas solidas de OxiCl interactúan de manera similar con NAC, y en dicha interacción participan el ácido carboxílico de la molécula de NAC y el Nitrógeno de la amina secundaria presente en OxiCl. Sin embargo, estos hallazgos no permiten explicar el efecto desestabilizante de NAC sobre los sistemas binarios. Una posible explicación de dicho incremento en la velocidad de degradación surge del análisis de los valores de pH determinados para las soluciones de los sistemas OxiCl-NAC (pH 4.14) del estudio de estabilidad y su relación con los equilibrios de disociación de NAC. Dado que a pH 4.14 NAC experimenta un equilibrio entra la forma NACH2 y NACH- es posible inferir que el efecto desestabilizante observado se debe a que la interacción OxiCl-NAC observada mediante RMN-1H no se encuentra favorecida por la presencia de la especie protonada. Además, la acidificación del medio por acción de NAC podría ser otro factor que favorece la degradación de las formas solidas de OxiCl.CONCLUSIONES.Los resultados obtenidos en estos estudios demuestran la capacidad de NAC para interactuar con las distintas formas sólidas de OxiCl formando sistemas binarios en solución acuosa. No obstante, la acidez que aporta NAC al medio favorece el desplazamiento de su equilibrio de disociación hacia la forma protonada lo que impide la interacción OxiCl-NAC, lo que se evidencia como una disminución de la estabilidad de las formas solidas de OxiCl en solución.