Estrategias para mejorar la velocidad de disolución de fármacos: complejos supramoleculares de gamma-ciclodextrina

DAN CÓRDOBA, ANTONELLA V.; FERNÁNDEZ MARIANA ; LONGHI, MARCELA R.; QUEVEDO, MARIO A.; ZOPPI, ARIANA

Simposio; Simposio Iberoamericano COIFFA 2020; 2020

Conferencia Iberoamericana de Facultades de Farmacia

INTRODUCCIÓN: Uno de los excipientes utilizados ampliamente en administración de ingredientes farmacéuticos activos (IFA) y tecnología farmacéutica son las ciclodextrinas (CD) (Meira et al., 2018). Se caracterizan por formar complejos supramoleculares denominados complejos de inclusión. Cuando se producen interacciones intermoleculares entre IFA, CD y una sustancia auxiliar (SA) se denominan complejos multicomponentes (CM). La obtención de CM permite mejorar propiedades como solubilidad acuosa, velocidad de disolución, estabilidad y biodisponibilidad (Meira et al., 2018; Rincon-Lopez et al., 2020). OBJETIVO: Obtener un CM entre rifampicina (RIF), γ-ciclodextrina (γ-CD) y L-arginina (ARG), caracterizar sus interacciones intermoleculares y mejorar la velocidad de disolución de RIF. METODOLOGÍA: La presente investigación se basó en la preparación del CM mediante liofilización (LF) y mezcla física (MF). La caracterización del CM se realizó mediante las técnicas Calorimetría de Titulación Isotérmica (ITC), Modelado Molecular (MM), Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) y Difracción de Rayos X (DRX). Los experimentos de ITC se realizaron a 25 ° C en un Microcalorímetro VP-ITC (MicroCal, USA). Los estudios de MM involucraron técnicas de docking molecular, dinámica molecular en condiciones de solvente explícito y análisis de energías libre de unión (MMGBSA). Los espectros RMN se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance II a 298 K en D2O. Los estudios de Disolución (ED) se realizaron en un aparato 2 (paleta, Hanson SR II 6 Flask Dissolution Test Station, USA) a 50 rpm, usando 300 mL de medio intestinal simulado pH 6,8 a 37,0 ± 0,5 °C. Las muestras se cuantificaron por espectrofotometría UV-Vis a 334 nm. RESULTADOS: La constante de estabilidad para el CM fue Kc = 92 ± 4 M-1, encontrando los siguientes parámetros termodinámicos ΔH = -2921 ± 159 kJ.mol-1 y ΔG° = -11209 kJ.mol-1. En conjunto, las técnicas ITC, MM y RMN evidenciaron la inclusión del anillo piperazina de RIF en la cavidad de γ-CD, demostrando buena concordancia entre las técnicas experimentales y teóricas. MM demostró que ARG es capaz de actuar como puente entre RIF y γ-CD estableciendo enlaces puente de hidrógeno con ambas moléculas. Por otro lado, DRX evidenció la obtención de un sólido amorfo luego del proceso de LF. Además, la comparación de los perfiles de disolución permitió determinar el factor de similitud (f2) para RIF:γ-CD:ARG MF (f2 = 32) y RIF:γ-CD:ARG LF (f2 = 19). Los porcentajes de RIF disuelta a los 60 min fueron 42 ± 1 %, 69 ± 1 % y 80 ± 6 % para RIF pura, RIF:γ-CD:ARG MF y RIF:γ-CD:ARG LF, respectivamente. Los ED demostraron una mayor velocidad de disolución del CM con respecto a RIF pura. CONCLUSIONES. Los resultados permitieron demostrar la formación de un CM entre RIF, γ-CD y ARG. Dicho CM en estado sólido se presentó como un sólido amorfo que mostró una mayor velocidad de disolución que el fármaco puro.