Las vías de señalización purinérgicas modulan diferencialmente la respuesta inmune a Trypanosoma cruzi en los tejidos en la enfermedad de Chagas experimental

EBERHARDT NATALIA; SANMARCO LILIANA; BERGERO GASTÓN; THEUMER MARTÍN GUSTAVO; GARCÍA MÓNICA CRISTINA; PONCE NICOLAS; AOKI PILAR

Córdoba

Jornada; VIII Jornadas de Posgrado y II Jornada de la Ciencia y Tecnología; 2018

La cardiomiopatía chagásica crónica, causada por el parásito Trypanosoma cruzi, constituye un importante problema de salud pública en América Latina debido a su prevalencia y mortalidad. A pesar de la adquisición de inmunidad de por vida, el sistema inmune no logra eliminar por completo al parásito que persiste en los tejidos del huésped. Un posible sistema inmunosupresor que podría regular las funciones inmunes antiparasitarias es la vía de la enzima CD73/adenosina (ADO). Resultados previos revelaron que la inhibición farmacológica de CD73 durante la infección aguda modula la activación de los macrófagos (Ma) cardíacos hacía un perfil M1, alterando el perfil de citoquinas y metabolitos microbicidas lo que lleva a una reducción en la carga parasitaria cardíaca y la consiguiente mejoría de la cardiomiopatía crónica. El objetivo de este trabajo es caracterizar el efecto de la inhibición genética de la actividad de la enzima CD73 en la respuesta inmune microbicida en diferentes tejidos blanco de la infección por T. cruzi.Para alcanzar este objetivo, se estudiaron comparativamente la modulación del sistema inmune y sus implicaciones en la respuesta de infección de T. cruzi (cepa Tulahuen) en tejido adiposo visceral (TAV), tejido cardíaco y hepático de ratones CD73-knockout (KO) y C57BL/6 (WT). La cinética de la población de Ma cardíacos mostró un predominio de un perfil inflamatorio/ M1 (CD86+CD206-) a lo largo de la infección aguda con frecuencias más altas de Ma M1 IL-12+ e iNOS+ (p <0,05) en animales KO en comparación con los WT. Además, el tejido cardíaco KO exhibió una mayor frecuencia de células T CD8+ IFN-γ+ y CD107a+ (p<0.05) y una menor carga parasitaria en comparación con WT (p<0.05) a 21 días post-infección (dpi). Sorpresivamente, los ratones KO exhibieron mayor parasitemia en comparación con los WT (p<0,05).Además, la carga parasitaria en TAV se encontraba incrementada a los 21 y 28 dpi en KO en comparación con WT (p<0.01), probablemente debido a un aumento de la relación basal de TAV/peso corporal en comparación con ratones WT (p<0,001), constituyendo así un importante reservorio para el crecimiento del parásito. Asimismo, no se observaron diferencias en la cinética de Ma M1 en el TAV. En cuanto al hígado, la carga parasitaria se encontraba incrementada en los animales KO en comparación con los WT (p<0,001) a 21 dpi. Estos hallazgos podrían explicarse por el impacto diferencial de señalización purinérgica en los tejidos blanco de T. cruzi evidenciado por la relación ATP/ADO en cada tejido, la que está significativamente aumentada en los corazones KO en comparación con WT (p<0.01). Además, la relación ATP/ADO cardíaca es significativamente mayor en comparación con el de hígado y el de TAV en ratones KO (p<0,05) con respecto a los WT.En conclusión, la inhibición de la actividad enzimática de CD73 generó un microambiente purinérgico único en cada tejido que contribuyó a la modulación de la respuesta inmune local modificando la interacción entre el T. cruzi y el huésped y, en consecuencia, la persistencia local del parásito.