Zidovudina (AZT, Fig. 1.a) fue la primera droga aprobada para el tratamiento del SIDA, y se ha utilizado extensamente desde su aprobación por
ASH existe en el organismo en su forma pura (ASHp) y complejada con ácidos grasos (ASHag), exhibiendo estas dos especies diferente biodistribución. Así, ASHp se encuentra en fluidos extravasculares (ej. linfa), mientras que
Para diseñar derivados de AZT con afinidad aumentada por ASHp y ASHag, se aplicaron metodologías de modelado molecular, docking y dinámica molecular, empleando estructuras cristalográficas de ASH. En base a los modelos de unión en el sitio I de Sudlow de ASHp y ASHag, se identificó como compuesto prometedor al AZT-Succinato (AZT-Suc, Fig. 1b), el cual fue posteriormente sintetizado mediante procedimientos de química orgánica.
Figura 1: a) AZT , b) AZT-Suc |
b) |
a) |
En base a los resultados hallados, se concluyó que la modificación química de AZT mediante la formación de ésteres de distinto largo de cadena, resulta una estrategia adecuada para favorecer la unión a
Mediante los estudios computacionales fue posible determinar que AZT-Suc establece interacciones de tipo iónico con residuos ubicados en la subunidad IIA de ASHp, lo cual le confiere una elevada unión comparado con AZT. Por otra parte, AZT-Suc también es capaz de establecer interacciónes iónicas con la ASHag, aunque con un residuo distante de la molécula de ácido graso presente en el sitio de unión, evitando así una considerable repulsión electrostática que resultan en fracciones de droga unida que si bien son menores a las observadas para la unión de esta prodroga a ASHp, son comparable a las de AZT.