Efectos antitumorales del análogo de calcitriol UVB1 sobre el carcinoma colorectal

FERRONATO, M.J.; ALONSO, E.N. ; GANDINI, N.A.; OBIOL, D.J.; FERMENTO, M.E.; QUEVEDO, M.A.; ARÉVALO, J. ; LÓPEZ ROMERO, A.; FALL, Y.; CURINO, A.C.; FACCHINETTI, M.M.

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2015

El calcitriol presenta potentes efectos antineoplásicos pero su potencial utilización terapéutica se ve afectada por su actividad hipercalcemiante. Por ello se sintetizan análogos con el fin de reducir la actividad hipercalcemiante. Resultados previos muestran que el nuevo análogo de calcitriol UVB1 ejerce efectos antiproliferativos y antimigratorios sobre varias líneas celulares de cáncer y no posee actividad hipercalcemiante. Los objetivos de este trabajo fueron evaluar la acción antineoplásica del UVB1 sobre el cáncer colorectal,empleando la línea HCT116, tanto en ensayos in vitro como in vivo, y modelar la unión del UVB1 al receptor VDR mediante ensayos in silico.Los estudios de docking molecular, complementados con dinámica molecular clásica y análisis energéticos de interacción con VDR, indican que UVB1 se une al VDR de manera homóloga a calcitriol. In vitro el análogo redujo la viabilidad celular de la línea HCT116 en comparación con su vehículo (WST1 y conteo manual, 100 nM, 96 hs, p<0,01; 0.1-100 nM, 120 hs, p<0,001). El aumento de células en lafase sub G0/G1 (citometría de flujo, p<0,001), el incremento de células TUNEL positivas (p<0,05) y el aumento de la expresión proteica de Bax, en las células tratadas con UVB1 indican que el análogo produce muerte celular por apoptosis. Además, el UVB1 redujo la migración celular (ensayo de la herida, p<0,01) y aumentó la expresión de Ecaderina.Los estudios in vivo mostraron una reducción del volumen tumoral en los animales tratados con UVB1 (40 μg/kg, durante 4 semanas) con respecto a su vehículo (modelo de xenotransplante de células HCT116, 1,815 ± 0,30 vs 4,984 ± 1,35 mm3, p<0,05). El análogo no afectó la expresión de Ki67 mientras que aumentó laexpresión de E-caderina (p<0,01) y β-catenina citoplasmática (p<0,05) por inmunohistoquímica en los tumores de los animales. Los resultados obtenidos demuestran que el UVB1 podría ser un agente terapéutico efectivo en el tratamiento de carcinomas colorectales.