La alta tasa de resistencia del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) frente a la batería de antirretrovirales utilizados en la terapia de pacientes infectados, demanda la búsqueda constante de nuevos blancos y moléculas terapéuticas. En 2006, se reportó que la enzima integrasa (IN) del VIH utiliza una proteína de la célula huésped, la LEDGF/p75, para formar un complejo de pre-integración con la IN y el ADN viral.1 Ello ha iniciado la búsqueda de nuevos inhibidores capaces de interferir en dicha interacción. El objetivo del presente trabajo está orientado al diseño teórico de nuevas moléculas inhibidoras del complejo LEDGF/p75-IN, sobre la base de las estructuras cristalográficas de IN complejada con diversos inhibidores.2
Se emplearon 7 complejos de inhibidores con la IN extraídos del Protein Data Bank, los cuales fueron sometimos a dinámica molecular y análisis energético de interacción con los diferentes residuos de la IN. Dicho análisis evidenció la importancia de las interacciones por puente hidrógeno entre los inhibidores y los residuos Ala169, Glu170 y Thr125 de IN como así también las de van der Waals con el residuo Trp131 de la macromolécula. Dichas interacciones son responsables de conferir una adecuada potencia inhibitoria a los correspondientes inhibidores. Los grupos funcionales involucrados en los inhibidores más potentes de la serie estudiada son: a) un grupo carboxilo ionizado, presente en todos los derivados analizados y b) un anillo aromático coplanar a Trp131. Considerando que los grupos a) y b) establecen interacciones de puente hidrógeno y de Van der Waals, respectivamente, se realizaron modificaciones sobre los mismos, para potenciar dichas interacciones y conferir a los ligandos mayor afinidad por la IN y en consecuente una mayor actividad anti VIH.
Empleando librerías virtuales de fragmentos, se crearon cuatro quimiotecas de inhibidores por reemplazo del grupo carboxilo por sulfonamido, sulfato, sulfometilo y metilcarboxilo; mientras que el anillo aromático se intercambió por diversos anillos sustituidos. Empleando docking molecular de alta eficiencia se identificaron los derivados más afines por el sitio de unión en IN, los cuáles fueron sometidos a estudios intensivos de dinámica molecular y análisis de componentes energéticos. Estos derivados presentaron mejores componentes energéticos que los inhibidores cristalográficos, siendo aquellos que contienen una función sulfonamida los más afines por IN.
Se puede concluir que los nuevos inhibidores diseñados del complejo LEDFG/p75-IN, presentan adecuados componentes energéticos de interacción. Sobre la base de estos resultados, se continuará con la síntesis y la evaluación biológica de los compuestos que resulten más prometedores
.Referencias:
1- Llano, M.; Saenz, D.T.; Meehan, A; Poeschla, E.M. Science. 2006, 314, 461-464.
2- Peat, T.S.; Rhodes, S.I.; Vandegraaff, N.; Deadman, J.J. Plos one. 2012, 7, e40147, 1-11.
