RIBONE SERGIO ROMÁN
Congresos y reuniones científicas
Título:
Diseño racional de nuevos Inhibidores No-Nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa con actividad frente a cepa nativa y mutada K103N
Autor/es:
RIBONE, S.R., MADRID, M., BRIÑÓN, M.C.
Lugar:
Mendoza
Reunión:
Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica
Resumen:

Una de las mayores preocupaciones a nivel terapéutico en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1), agente causal de Síndrome de Inmunodeficiencia Humana (SIDA), son las mutaciones del virus, ya que éstas producen un fallo en la terapia fruto de la resistencia del mismo. Uno de los blancos terapéuticos que es responsable de esta resistencia a los antivirales es la Transcriptasa Reversa (TR), enzima fundamental para la replicación del virus.

Nuestro grupo de investigación está abocado al desarrollo de nuevos inhibidores No-Nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa (INNTR), que sean activos no sólo frente a la enzima en su estado nativo (TRn), sino también frente cepas mutadas, como por ejemplo la K103N. Para comprender los mecanismos de resistencia,el estudio se centró en dos grupos emergentes de INNTR conocidos como: Diariltriazinas (DATAs) y Diarilpirimidinas (DAPYs), con buena actividad frente  a TRn. Con respecto a la cepa mutada en el residuo K103N (TRm) solo las DAPYs conservan la actividad antiviral mientras que las DATAs ven disminuida 20 veces su actividad.

El objetivo de este trabajo fue encontrar una razón que explique por qué existe esta diferencia en actividad con la TRm, cuando estructuralmente son muy similares. Para esto se realizó docking molecular de 3 DATAs y 3 DAPYs con TRn y TRm, para observar de que manera interaccionan con los residuos del sitio de unión en cada una de las cepas de la enzima. Los resultados arrojados indican que los 3 DATAs poseían dos formas diferentes de interaccionar con la TRm: una de ellas es la habitual que se observa en las cristalografías, donde los anillos laterales están posicionados hacia arriba, mientras que la otra conformación está orientada con los anillos hacia abajo de la cavidad. Los DAPYs solo poseen una conformación al interaccionar con esta cepa de la enzima. Al observar las grillas de afinidades para todos los átomos de los INNTR estudiados, se encontró una diferencia entre las grillas de afinidad para los átomos de Nitrógeno entre las DATAs y las DAPYs, en el cual la presencia de mayor cantidad de átomos de Nitrógeno en el anillo central de las DATAs provoca la existencia de las dos conformaciones de interacción igualmente probables.

Con estos resultados se llegó a la conclusión de que la razón por la cual las DATAs pierden actividad frente a la cepa K103N de TR se debe a que la conformación de anillos hacia abajo no logra las interacciones necesarias para inhibir el normal funcionamiento de la enzima. Esta conclusión es un punto de partida para el diseño de nuevos INNTR con actividad frente a ambas cepas de la enzima.