QUIROGA RODRIGO
Congresos y reuniones científicas
Título:
FUNCIONES DE PUNTUACIÓN ENTRENADAS POR APRENDIZAJE AUTOMATIZADO PARA PREDECIR INHIBIDORES FARMACOLÓGICOS DE PROTEÍNAS
Autor/es:
QUIROGA, RODRIGO; VILLAREAL, MARCOS
Reunión:
Congreso; XXVI Jornadas Científicas de la Sociedad de Biología de Córdoba; 2023
Institución organizadora:
Sociedad de Biología de Córdoba
Resumen:
Introducción: El acoplamiento molecular es una simulación computacional utilizada en el diseño de fármacos que implica predecir
la pose y la energía de la interacción entre una molécula pequeña y una proteína objetivo. La aplicación de principal interés de estas
simulaciones es la realización de cribado virtual, donde se realizan millones de simulaciones con diferentes moléculas orgánicas en la
búsqueda de potenciales inhibidores de una proteína de interés. Estas simulaciones constan de dos componentes principales, una
función de puntuación y un método de búsqueda. Las funciones más ampliamente utilizadas son las funciones de puntuación
empíricas, que han dado buenos resultados para predecir poses y resultados satisfactorios para predecir energía de interacción. Hasta
el momento la aplicación de técnicas de aprendizaje automatizado permitió mejorar la capacidad de predecir energías de interacción,
pero no han resultado de utilidad para predecir poses óptimas de interacción proteína-ligando. Objetivo: Construir un método de
entrenamiento para funciones de puntuación empíricas basado en métodos utilizados en el aprendizaje automatizado, que sea auto-
consistente e incorpore la capacidad de reproducir poses similares a las experimentales. Metodología: Escribimos un programa en el
lenguaje de programación Julia, que mediante el método de derivadas automáticas permite entrenar los parámetros de una función
empírica, y donde se incorpora a la función de pérdida la capacidad de predecir poses de interacción similares a las encontradas en
estructuras experimentales para complejos proteína-fármaco. A este fin, la función de puntuación resultante de cada iteración de
entrenamiento de parámetros es utilizada para generar poses para cada ligando presente en el dataset de entrenamiento, y la diferencia
de energía con la pose experimental es incorporada a la función de pérdida. Resultados: Esta metodología permite desarrollar
funciones de puntuación con similares o mejores capacidades de predicción de poses que las funciones empíricas del estado del arte
en acoplamiento molecular, pero mejora significativamente la capacidad de predecir energías de interacción. Discusión: Esta
metodología de desarrollo de funciones de puntuación empíricas podría representar un avance importante en la búsqueda de nuevos
fármacos que puedan inhibir funciones proteicas específicas, lo cual permitiría descubrir posibles tratamientos de enfermedades para
las cuales hoy no existen farmacoterapias adecuadas.
la pose y la energía de la interacción entre una molécula pequeña y una proteína objetivo. La aplicación de principal interés de estas
simulaciones es la realización de cribado virtual, donde se realizan millones de simulaciones con diferentes moléculas orgánicas en la
búsqueda de potenciales inhibidores de una proteína de interés. Estas simulaciones constan de dos componentes principales, una
función de puntuación y un método de búsqueda. Las funciones más ampliamente utilizadas son las funciones de puntuación
empíricas, que han dado buenos resultados para predecir poses y resultados satisfactorios para predecir energía de interacción. Hasta
el momento la aplicación de técnicas de aprendizaje automatizado permitió mejorar la capacidad de predecir energías de interacción,
pero no han resultado de utilidad para predecir poses óptimas de interacción proteína-ligando. Objetivo: Construir un método de
entrenamiento para funciones de puntuación empíricas basado en métodos utilizados en el aprendizaje automatizado, que sea auto-
consistente e incorpore la capacidad de reproducir poses similares a las experimentales. Metodología: Escribimos un programa en el
lenguaje de programación Julia, que mediante el método de derivadas automáticas permite entrenar los parámetros de una función
empírica, y donde se incorpora a la función de pérdida la capacidad de predecir poses de interacción similares a las encontradas en
estructuras experimentales para complejos proteína-fármaco. A este fin, la función de puntuación resultante de cada iteración de
entrenamiento de parámetros es utilizada para generar poses para cada ligando presente en el dataset de entrenamiento, y la diferencia
de energía con la pose experimental es incorporada a la función de pérdida. Resultados: Esta metodología permite desarrollar
funciones de puntuación con similares o mejores capacidades de predicción de poses que las funciones empíricas del estado del arte
en acoplamiento molecular, pero mejora significativamente la capacidad de predecir energías de interacción. Discusión: Esta
metodología de desarrollo de funciones de puntuación empíricas podría representar un avance importante en la búsqueda de nuevos
fármacos que puedan inhibir funciones proteicas específicas, lo cual permitiría descubrir posibles tratamientos de enfermedades para
las cuales hoy no existen farmacoterapias adecuadas.
