RAPAMICINA MODULA LA MUERTE DE CELULAS B NEOPLASICAS TRATADAS CON FLUDARABINA EN LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA.

MAR DEL PLATA

Congreso; XXII Congreso Argenttino de Hematologia; 2015

La vía del complejo mTOR (mammalian target of rapamycin) es la principal sensora del estado energético y nutricional de la célula y su activación lleva al crecimiento y proliferación celular. Rapamicina (Rapa) es un inhibidor específico de mTOR (TORCI) que suprime la proliferación e inicia la apoptosis en algunos tumores. Fludarabina (Flu) es esencial en la terapia de la LLC, sin embargo la resistencia a dicha droga limita su efectividad y en muchos casos es mediada por la alta expresión de Bcl-2. OBJETIVOS: determinar si la co-estimulación de Linfocitos B (LiB) de LLC con inhibidores de mTOR (como Rapa) y Flu es capaz de modular la muerte celular y evaluar si este efecto se relaciona con la expresión de Bcl-2.MATERIALES Y MÉTODOS: Células Mononucleares totales (CMT) de sangre periférica de 12 pacientes con LLC (edad: 41-81; Estadio 0-IV de Rai), fueron cultivadas con Flu (30 uM y 60uM) durante 24 y 48 hs en presencia y ausencia de Rapa (100nM). En estos cultivos, se evaluó el % de muerte celular con IP y la Intensidad de Fluorescencia Media (MIF) de Bcl-2 por citometría de flujo. RESULTADOS: Se observó un aumento de la muerte celular en los cultivos cuando se trató con Flu en presencia de Rapa, en comparación al tratamiento con Flu sola, tanto a las 24 como 48 hs de incubación (p<0,01; ANOVA). La mayor frecuencia de muerte se observó en pacientes con menor expresión de Bcl-2. Esta proteína presentó una variable expresión entre los pacientes con LLC, con una MIF basal (n=13) significativamente mayor (106,0 ± 34,2; media ± SD) con respecto a los LiB de individuos sanos (72,8 ± 25,9; p<0,005; test t de Student). La respuesta a Flu + Rapa fue heterogénea observandosé un grupo de mayor sensibilidad a la muerte, el cual presentó menor expresión de Bcl-2 con respecto al grupo menos sensible al tratamiento (p<0.01). Tambien se observó una disminución de Bcl-2 en 8/13 pacientes luego de 72 hs de incubación con Rapa sola (117 ± 37 vs 97 ± 30; pre y post Rapa; p0,05, test t apareado). CONCLUSIONES: Estos resultados preliminares sugieren que Rapamicina sería capaz de modular la muerte de células LLC cuando son tratadas con Flu y este efecto correlacionaría con los niveles de expresión de Bcl-2.