Lactonas Sesquiterpénicas como potenciales antichagásicos: búsqueda racional de derivados bioactivos.

ADESSI, TG; HELLRIEGEL, MF; NICOTRA, VE; STEMPIN, CC; GARCIA, MC; GARCIA, ME

Rosario

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La enfermedad de Chagas-Mazza, causada por el parásito Trypanosoma cruzi, representa un grave problema de salud en regiones endémicas y áreas donde ha migrado. Este parásito transita por diferentes estadios y huéspedes en su ciclo de vida, siendo el ser humano su huésped definitivo. Aunque los tratamientos actuales, como benznidazol y nifurtimox, son eficaces en la fase aguda, presentan efectos secundarios graves y frecuente aparición de resistencia1. En este contexto, las lactonas sesquiterpénicas (LSs) emergen como compuestos prometedores para desarrollar nuevos agentes tripanocidas más potentes, selectivos y menos tóxicos2. Por tal motivo, se ha llevado a cabo un estudio integral y multidisciplinario dirigido a la obtención de metabolitos de origen natural y derivados antichagásicos a partir de la especie vegetal Ambrosia tenuifolia3. Siguiendo una aproximación de fraccionamiento y cribado biodirigido se plantea la racionalización del diseño experimental para la obtención de productos naturales bioactivos. A través del aislamiento fitoquímico tradicional, diversificación de extractos y modificación química de LSs (mediante oxidaciones, adiciones de Michael y formación de híbridos moleculares4), se obtuvieron diferentes familias de LSs, que se evaluaron sobre el parásito T. cruzi (cepa Tulahuen) en sus diferentes estadios (epi, tripo y amastigotes). Experimentalmente, se realizó un screening de bioactividad en epimastigotes; sólo los compuestos más activos se evaluaron sobre tripomastigotes. Aquellos compuestos con mayor actividad biológica serán evaluados sobre amastigotes en cultivos de macrófagos primarios derivados de médula ósea de ratón infectados. En todas las instancias del cribado, se evaluó comparativamente la actividad de los compuestos con benznidazol.Los resultados permitieron identificar motivos estructurales fundamentales para el diseño racional de nuevas LSs antichagásicas, y además nos permitieron poner a punto una metodología de análisis y cribado de familias de LSs anti-T.cruzi.