Desarrollo y caracterización de complejos de liberación controlada cargados con Vancomicina con utilidad en el tratamiento de la fibrosis quística

Encuentro; Caracterizar 2020; 2020

Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco (IQUIMEFA, CONICET-UBA)

El presente trabajo se enfoca en la obtención y caracterización fisicoquímica y farmacotécnica desistemas Polielectrolito-Fármaco (PE-F), con el propósito de diseñar y desarrollar formulacionesinhalables para liberación controlada de antimicrobianos con utilidad en el tratamiento de infeccionespulmonares asociadas a la fibrosis quística (FQ). Para ello, se seleccionó como F, el antimicrobianoVancomicina (VAN) y como PE portador el ácido hialurónico (HA), un polímero biocompatible,biodegradable y bioadhesivo, que, según reportes encontrados, inhalado puede hidratar las vías aéreasy atenuar la hiperrespuesta bronquial, disminuyendo los efectos adversos asociados con esta vía deadministración.El HA en su forma ácida neutra se obtuvo mediante un proceso de intercambio iónico, utilizando unaresina de intercambio sulfónica a partir del Hialuronato de Sodio (NaHA). El HA en su forma sólida seobtuvo por liofilización y se tituló con NaOH (0,05 M) en presencia de HCl (0,05 M), mediantepotenciometría diferencial de barrido (PDB) para determinar los equivalentes de grupos carboxílicos porunidad de gramo de HA, arrojando un valor de 2,59 mmol / g de HA.Se obtuvieron los sistemas en dispersión acuosa mediante agitación mecánica en dos concentracionesde F, correspondientes a la neutralización del 50 y el 100% de los grupos ácidos del PE. Luego lasmuestras fueron congeladas y liofilizadas para obtener el polvo. Se obtuvieron polvos finos, quepudieron serredispersados por simple agitación mecánica, lo cual es relevante ya que se pretende que los mismossean formulados como un polvo para reconstituir y nebulizar.Una vez preparados los complejos se llevaron a cabo varias técnicas para su caracterización, entre ellas,Espectroscopía infrarroja (IR), Microscopia óptica y electrónica de barrido (SEM), AnálisisTermogravimétrico (TGA) y Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). Adicionalmente, se estudiaron laspropiedades de flujo de las partículas obtenidas y la liberación in vitro de VAN desde los complejosempleando Celdas de Franz.Mediante análisis térmico se concluye que la formación de complejos con VAN evitaría ladescomposición del HA a 180ºC, permitiendo que ésta ocurra a temperaturas mayores, estabilizando asíal polímero.A partir de las imágenes obtenidas por Microscopía electrónica de barrido (SEM), se pudo observar queVAN tal como viene comercialmente se presenta como un sólido cristalino, con tamaños de partículasno uniformes. Su cristalinidad fue confirmada por microscopía óptica con luz polarizada. Por elcontrario, el PE se presentó como sólido con partículas planas, tipo escama, con una superficie lisa. Loscomplejos mostraron una superficie uniformemente cubierta de partículas adheridas a la misma, lascuales pueden ser atribuidas a la deposición de VAN en estado sólido. Esta morfología es el resultado dela reducción de la cristalinidad tras la acomplejación de VAN con HA.Del estudio de la fluidez de los complejos en estado sólido se pudo inferir que no poseen buenaspropiedades de flujo, lo que se atribuyó a la falta de excipientes y a la técnica de obtención, la cual nogarantiza un tamaño de partículas de polvo uniforme. De aquí surge la necesidad de incorporar algúnexcipiente en la formulación que mejore el flujo o bien el empleo de otra técnica para obtener lospolvos con un tamaño y forma de partículas determinado.En los ensayos de liberación de VAN desde los complejos con HA en agua y solución de NaCl al 0,9%, seobservó que la misma se libera lentamente desde los sistemas en dispersión, debido a la interacción conel PE y presentan un perfil de liberación similar al de VAN en solución de NaCl.Estos resultados preliminares nos permiten inferir que la utilización de estos sistemas portadores para lavehiculización de VAN para la vía pulmonar, podría resultar en un producto con propiedadessuperadoras respecto a los que actualmente se encuentran disponibles.