Identificacion y caracterizacion funcional de una nueva mutaci¨o en la region 5' no traducible del simportador de Sodio/Yoduro aislada de un paciente con hipotiroidismo cong¨¦nito

NAZAR M ; NICOLA JP; SOBRERO G; TESTA G; MUÑOZ L; MASINI - REPISO AM; MIRAS M.

C¨®rdoba

Jornada; XII Jornadas Sociedad de Endocrinolog¨ªa y Metabolismo de C¨®rdoba (SEMCO); 2010

Sociedad de Endocrinolog¨ªa y Metabolismo de C¨®rdoba (SEMCO)

Defectos en el transporte de yoduro (ITD) es un trastorno autos¨®mico recesivo causado por la incapacidad de transportar en forma activa y acumular yoduro en el interior de la c¨¦lula folicular tiroidea, paso esencial y limitante en la s¨ªntesis de hormonas tiroideas. ITD es una forma poco com¨²n de hipotiroidismo cong¨¦nito dishormonog¨¦nico (HC) causado por mutaciones inactivantes del gen que codifica el simportador de Na⁺/I^- (NIS), prote¨ªna indispensable en la acumulaci¨®n tiroidea de yoduro.

En el presente trabajo, analizamos la presencia de mutaciones en el gen NIS en seis pacientes con hipotiroidismo cong¨¦nito y captaci¨®n de ⁹⁹mTcO₄^- reducida a ausente. El estudio del gen de NIS revel¨® la presencia de una transici¨®n homocigota (C¡úT) en el ex¨®n 1, posici¨®n -54, localizada en la regi¨®n 5¡¯ no traducible del gen, en un paciente hipocaptante. El an¨¢lisis funcional realizado en c¨¦lulas COS-7 transfectadas de forma estable con pl¨¢smidos conteniendo la secuencia codante de NIS salvaje (WT) o mutado (-54 C¡úT) demostr¨® que la mutante s¨®lo concentra un 10% de los niveles concentrados por la versi¨®n salvaje, sugiriendo un papel directo de la mutaci¨®n como causa de ITD. La mutaci¨®n alter¨® severamente la expresi¨®n de la prote¨ªna NIS, mientras que los niveles de ARNm de NIS fueron similares tanto en las c¨¦lulas transfectadas con NIS mutado, como en las c¨¦lulas codificantes de NIS salvaje, proponiendo una deficiencia de traducci¨®n ejercida por la mutaci¨®n. El an¨¢lisis del perfil polisomal del ARNm de NIS en las c¨¦lulas transfectadas demostr¨® una reducci¨®n significativa de los niveles de ARNm codificados por la mutante de NIS en la fracci¨®n polisomal, en consonancia con una reducci¨®n en tasa de traducci¨®n y una consecuente reducci¨®n en su expresi¨®n y funci¨®n. Por otra parte, la ausencia de mutaciones en los dem¨¢s pacientes analizados, avala la posibilidad de que alteraciones en las prote¨ªnas involucradas en el plegamiento o transporte de NIS hacia la membrana plasm¨¢tica tambi¨¦n podr¨ªan representar causas potenciales de ITD.