El Toll-like receptor 4 (TLR4) es miembro de una familia de receptores (TLRs) involucrados en la inmunidad innata. Ellos son capaces de reconocer a los denominados ”Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs)”, motivos muy conservados presentes en patógenos. Los TLRs están altamente expresados en células del sistema immune. Sin embargo, creciente información los describe en otras células como endoteliales, epiteliales y endocrinas.
La biosíntesis de hormonas tiroideas comprende la captación de ioduro en la célula tiroidea por el transportador sodio-ioduro (NIS), su unión (organificación) a los residuos tirosilo de la tiroglobulina y el posterior acoplamiento de las iodotirosinas MIT y DIT para formar las hormonas T3 y T4. Estas reacciones son catalizadas por la peroxidasa tiroidea (TPO) en presencia de peróxido de hidrógeno (H2O2).
El TLR4 reconoce a la endotoxina bacteriana lipopolisacárido (LPS). En trabajos previos demostramos que LPS incrementa la captación de ioduro y la expresión de tiroglobulina estimulada por TSH mediante un efecto a nivel transcripcional en la línea celular tiroidea de rata Fisher, FRTL5. También observamos que LPS induce un aumento en la expresión de TPO. Posteriormente comprobamos en la membrana de la célula folicular tiroidea la expresión de TLR4 y de las proteínas accesorias que forman el complejo receptor de LPS. Mediante el uso de anticuerpos anti-TLR4 y de mutantes dominante-negativas de TLR4 confirmamos la participación funcional de TLR4 en la acción de LPS.
En células de la línea FRTL5 el tratamiento con LPS estimuló la expresión del transportador NIS inducida por TSH, lo que podría explicar el aumento observado en la captación de ioduro. Se comprobó que LPS aumentó la actividad funcional del promotor de NIS. La deleción de la región cercana al sitio del factor de transcripción Pax8 en la zona reguladora
El uso de inhibidores específicos permitió corroborar la activación de la vía TLR4/ NFkB por LPS en la célula tiroidea. En concordancia, el silenciamiento de p65 (siRNA) bloqueó el efecto estimulatorio de LPS sobre NIS y ensayos de inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) confirmaron una asociación de p65 con la región del sitio kB en la zona NUE de NIS. La acción estimulante de LPS sobre la expresión de mRNA de NIS fue reproducida in vivo en ratas.
Un aspecto de interés es la evidencia obtenida sobre una posible mediación de la vía PKA/NFkB en la regulación ejercida por TSH sobre los genes de expresión específica en tiroides.
La expresión en la célula tiroidea de receptores TLR4 funcionalmente activos y su capacidad de mediar la modificación de elementos de la biosíntesis de hormonas tiroideas, entre ellos autoantígenos como tiroglobulina y TPO, avalan una potencial participación de TLR4 en la fisiopatología tiroidea. Dado que ha sido propuesto que la vía TLR4/ NFkB está involucrada en procesos tales como la respuesta inflamatoria, la reacción inmunológica y el crecimiento tumoral, es importante establecer la posible implicancia del receptor TLR4 en las enfermedades tiroideas.
