Oncogenes causantes de cáncer papilar tiroideo inducen la sobreexpresión de TLR4 asociada con características de agresividad

PEYRET V; NAZAR M; MARTÍN M; GEYSELS R; FERNÁNDEZ E; MONTESINOS M; PELLIZAS C; NICOLA JP; MASINI - REPISO AM

Córdoba

Jornada; XIX Jornada Anual Soc. de Endocrinología y Metabolismo de Córdoba (SEMCO); 2017

Soc. de Endocrinología y Metabolismo de Córdoba (SEMCO)

Creciente evidencia sugiere que la señalización desregulada de receptores tipo toll (TLRs) promueve señales de supervivencia que favorecen la progresión tumoral. Recientemente, la sobreexpresión de TLR4 ha sido evidenciada en el cáncer papilar de tiroides (PTC). Objetivo: estudiar el mecanismo por el cual se sobreexpresa TLR4 en el PTC. Resultados: Hemos evidenciado sobreexpresión de TLR4 en PTCs en comparación con tejidos tiroideos normales. Además muestras apareadas de PTCs primarios y sus metástasis a nódulos linfáticos mostraron un significativo incremento de los niveles de TLR4 en los tejidos metastásicos. En concordancia, la expresión condicional de BRAFV600E en células tiroideas normales y en tejidos tiroideos de ratones transgénicos Tg-BRAFV600E incrementan los niveles de expresión de TLR4. Además, hemos demostrado expresión funcional de TLR4 en modelos celulares de PTC humano a través de una incrementada actividad transcripcional de NF-κB en respuesta al agonista exógeno de TLR4, lipopolisacárido. A través del análisis bioinformático de datos del atlas del genoma del PTC revelamos que pacientes con tumores BRAFV600E positivos con incrementada expresión de TLR4 presentaron menor supervivencia libre de enfermedad. El análisis del transcriptoma indicó una correlación positiva entre los niveles de expresión de TLR4 y la activación de la señalización MAPK/ERK. Consistentemente, el bloqueo químico de la señalización de MAPK/ERK previno la expresión de TLR4 inducida por BRAFV600E. Análisis de deleciones del promotor de TLR4 reveló un crítico sitio de unión Ets sensible a MAPK/ERK involucrado en la respuesta a BRAFV600E. Además, hemos evidenciado que el factor de transcripción ETS1 es crítico para inducir la expresión de TLR4 dependiente de la señalización de MAPK/ERK inducida por BRAFV600E. Discusión: En conjunto, nuestros datos indican que la sobreexpresión funcional de TLR4 en PTCs es una consecuencia de la desregulación de la señalización MAPK/ERK/ETS1 inducida por oncogenes conductores de tumores tiroideos. Considerando el potencial oncogénico de la activación aberrante de la señalización NF-κB en la promoción del crecimiento en tumores tiroideos y la asociación de incrementados niveles de TLR4 en tumores más agresivos, nuestros resultados sugieren un potencial rol pro-oncogénico de la señalización corriente abajo de TLR4 en la tumorigénesis tiroidea.