N-Bencenosulfonilbenzotriazol: Nuevo Prototipo para el Diseño Racional de Antichagásicos

LISANDRO Y. HERGERT; KOMROVSKY, F; MARIA C. BECERRA; INES ALBESA; MAZZIERI MR

Buenos Aires

Workshop; XXVIII Congreso Argentino de Quimica-IV Workshop de Quimica Medicinal; 2010

HN N O N N OO + NIF S N O O N O NO2 H CH3 BZ N-BENCENOSULFONILBENZOTRIAZOL: NUEVO PROTOTIPO PARA EL DISEÑO RACIONAL DE ANTICHAGÁSICOS Lisandro Y. Hergert, Fabián Komrovsky, Cecilia Becerra, Inés Albesa y Maria R. Mazzieri* Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba. Haya de la Torre esq. Medina Allende. Ciudad Universitaria. 5000 Córdoba. Argentina. E-mail: mrmazzie@fcq.unc.edu.ar Introducción Las Enfermedades Desatendidas (ED), son una causa importante de mortalidad y morbilidad en el mundo. El costo de las inversiones y la falta de un mercado potencial han atenuado el interés en desarrollar medicamentos para este tipo de patologías (1). Una de las ED es la enfermedad de Chagas. Actualmente, el benznidazol, BZ, (Radanil® de Roche) y nifurtimox, NIF, (Lampit® de Bayer) (Fig. 1) son los únicos medicamentos aprobados para su tratamiento, aunque sólo el primero está usualmente disponible y en forma discontinuada. Además, ellos tienen un lugar limitado en la terapia, ya que son útiles sólo en la fase aguda de la enfermedad y pueden causar efectos secundarios graves, como la neuropatía periférica, anorexia, vómitos, alergias y toxicidad cardíaca y renal (2). Estos fármacos fueron introducidos hace más de 35 años y sus mecanismos de acción no son conocidos. Esto pone en evidencia la urgente necesidad de desarrollar medicamentos nuevos, más eficaces y selectivos, particularmente para el tratamiento de la forma crónica de la enfermedad. Existen numerosos reportes en bibliografía de estudios que aportaron conocimientos básicos en el tema, pero hasta el momento, no hay ningún nuevo medicamento diferente al BZ y NIF. Fig. 1. Estructuras de los fármacos utilizados en la actualidad para el tratamiento de la enfermedad de Chagas El objetivo de este trabajo es estudiar una familia de Nbencenosulfonilbenzotriazoles (BS-BZT) (Fig. 2) como posibles prototipos (P) para el diseño racional de nuevos antichagásicos. Además, efectuar aportes al estudio del mecanismo de acción de los BS-BZT y realizar una aproximación más racional para futuras modificaciones estructurales, mediante técnicas computacionales. N N N S O O R1 R2 Fig. 2. Serie de BS-BZT. aBZT: Benzotriazol De la familia de los BS-BZT, el derivado 1 ha presentado una interesante y alentadora actividad antiparasitaria (3) y antibacteriana (4). En base a los antecedentes mencionados, se decidió llevar a cabo una exploración sobre las características estereoelectrónicas, utilizando técnicas computacionales. Así, se comparó el derivado 1 con los demás integrantes de la serie BS-BZT y con el BZ y el NIF. Métodos El BZ, el NIF y todos los derivados BS-BZT fueron primero minimizados con el método semiempírico AM1. Luego de un estudio conformacional, se realizó una optimización completa de la geometría al nivel de teoría B3LYP/6-31G (d) para las conformaciones de más baja energía encontradas. Esto se realizó utilizando GAUSSIAN03 (5) Se emplearon cálculos de frecuencia para confirmar que las conformaciones encontradas fueran verdaderos mínimos. Con el objetivo de evaluar las propiedades electrónicas de los compuestos, estas fueron calculadas utilizando una base B3LYP/6-31G (d) disponible en el paquete GAUSSIAN03. Se calcularon: Mapas de potenciales electrostáticos (MPEs), energías HOMO y LUMO y diferencias de energías entre los orbitales fronteras (GAP). Orbitales HOMO, LUMO y MPEs fueron graficados usando el paquete MOLEKEL (6). El drug-score (valor obtenido al combinar parámetros como druglikeness, ClogP, log S, peso molecular, y riesgos de toxicidad) se determinó usando el programa OSIRIS ((http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/)). Resultados Se realizó un análisis comparativo entre las propiedades estereoelectrónicas de los fármacos de uso comercial (BZ y NIF) y los derivados de la serie BS-BZT. Se encontró una gran similitud entre los resultados encontrados en todos los compuestos estudiadosy en particular con los derivados 1, 4 y 5 de la serie estudiada. Se observaron tendencias similares en los resultados reportados por Dias y col (7) en el que se analizaron los mismos parámetros estereoelectrónicos. Estos autores concluyeron que, compuestos con orbitales HOMO y LUMO centrados en regiones moleculares específicas, y con tres regiones de potencial negativo, presentan una mayor actividad. Dichas características estereoelectrónicas se evidenciaron en 1 y, principalmente en 4 y 5. Compuestos R1 R2 BZTa - - 1 H H 2 CH3 H 3 OCH3 H 4 NO2 H 5 H NO2 6 NHCOCH3 H 7 F H 8 Cl H 9 Br H A la vez, los valores drug-score (obtenidos con el programa OSIRIS) de la serie BSBZT comparados con aquellos obtenidos para BZ y NIF resultaron ser alentadores. Todas las estimaciones de drug-score para los compuestos de la serie analizada resultaron ser mayores que los correspondientes a BZ y NIF. Esto podría revelar propiedades druglikeness, ClogP, log S, peso molecular, y riesgos de toxicidad favorables de la serie BS-BZT por sobre BZ y NIF. Conclusión Se usaron métodos in sílico para modelar propiedades estereoelectrónicas de los derivados estudiados. Se encontró una gran similitud entre la estructura electrónica y los coeficientes de orbitales HOMO y LUMO de BZ, NIF y los derivados 1, 4 y 5. Esto ppermitió conjeturar que la actividad tripanomicida podría estar relacionada e influenciada por una marcada distribución de los orbitales fronteras y los potenciales electroestáticos de los derivados. Esto sugiere que los derivados BS-BZT, 1, y también 4 y 5 podrían ser útiles en el diseño de nuevos agentes antichagásicos. Referencias (1) Lead discovery for drugs for infectious tropical diseases: Business Plan 2008-2013. Disponible en: .http://apps.who.int/tdr/svc/publications/about-tdr/business-plans/bl3-businessplan- 2008-2013 Acceso 29 de junio 2010. (2) Trouiller P, Rey JL, Bouscharain P. Ann Pharm Fr. 2000;58:43-6. (3) Becerra MC, Guiñazú N, Hergert LY, Gea S, Mazzieri MR, Albesa I. XVIII Congreso Latinoamericano de Microbiología. 23-26 de octubre. Pucon, Chile. (4) Hergert LY, Nieto MJ, Becerra MC, Albesa I, Mazzieri MR. Lett Drug Des Discov. 2008;5:313-8. (5) Frisch MJ, Trucks GW, Schlegel HB, Scuseria GE, Robb MA, Cheeseman JR, Montgomery Jr. JA, Vreven T, Kudin KN, Burant JC, Millam JM, Iyengar SS, Tomasi J, Barone V, Mennucci B, Cossi M, Scalmani G, Rega N, Petersson GA, Nakatsuji H, Hada M, Ehara M, Toyota K, Fukuda R, Hasegawa J, Ishida M, Nakajima T, Honda Y, Kitao O, Nakai H, Klene M, Li X, Knox JE, Hratchian HP, Cross JB, Bakken V, Adamo C, Jaramillo J, Gomperts R, Stratmann RE, Yazyev O, Austin AJ, Cammi R, Pomelli C, Ochterski JW, Ayala PY, Morokuma K, Voth GA, Salvador P, Dannenberg JJ, Zakrzewski VG, Dapprich S, Daniels AD, Strain MC, Farkas O, Malick DK, Rabuck AD, Raghavachari K, Foresman JB, Ortiz JV, Cui Q, Baboul AG, Clifford S, Cioslowski J, Stefanov BB, Liu G, Liashenko A, Piskorz P, Komaromi I, Martin RL, Fox DJ, Keith T, Al-Laham MA, Peng CY, Nanayakkara A, Challacombe M, Gill PMW, Johnson B, Chen W, Wong MW, Gonzalez C, and Pople JA. (2004) GAUSSIAN 03, Revision C.02, Gaussian, Inc., Wallingford CT USA. (6) Flükiger PHP, Lüthi S, Portmann J, Weber, MOLEKEL 4.3, Swiss Center for Scientic Computing, Manno, Switzerland, 2000-2002. (7) Dias LR, Santos MB,Albuquerque S, Castro HC, de Souza AM, Freitas AC, DiVaio MA, Cabral LM, Rodrigues CR. Bioorg Med Chem. 2007;15:211?9.