Screening virtual de una serie de N-bencenosulfonilos de Benzimidazol como inhibidores de la Cisteina Proteasa presente en Tripanosoma Cruzi.

MIANA, GE., VERA, DMA., MAZZIERI, MR.

Villa Carlos Paz, Córdoba

Simposio; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2011

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica (SAIQO)

SCREENING VIRTUAL DE UNA SERIE DE N-BENCENOSULFONILOS DE BENZIMIDAZOL COMO INHIBIDORES DE LA CISTEÍNA PROTEASA PRESENTE EN TRYPANOSOMA CRUZI Gisele Miana, D. Mariano A. Vera, María Rosa Mazzieri. Dto.de Farmacia, Fac. de Cs. Químicas, UNC, Córdoba, 5000, Argentina, mrmazzie@fcq.unc.edu.ar CONICET, Dpto. de Química, FCEyN, UNMdP, Mar del Plata, 7600, Argentina. Una quimioteca de N-bencenosulfonilos de heterociclos bioactivos, diseñada y sintetizada en nuestros laboratorios, ha sido sometida a screening de actividad antiparasitaria y citotoxicidad[1]. De los primeros 109 compuestos ensayados, 10 de ellos mostraron IC50 menores a 10 μM frente a Tripanosoma cruzi (Tc). La quimioteca continua en constante expansión, por lo que, además de ser sometida a cribados biológicos permanentes, se ha propuesto llevar a cabo en forma simultánea screening virtuales frente a diferentes dianas terapéuticas y moleculares relacionadas a la bioquímica del Tc. Las Proteasas de cisteína son enzimas claves para el ciclo de vida de este parásito agente etiológico de la enfermedad de Chagas. La Cruzaína, ha sido identificada como un potencial blanco terapéutico para dicha enfermedad. Para el screening virtual de nuevos agentes antichagásicos, se seleccionó la estructura cristalográfica del complejo cisteína proteasa-N-MePip-F-HF-VSF (CP-K11777). Sobre la enzima se realizó el docking a 16 derivados de N-Bencenosulfonilos de Benzimidazol (N-BSBZD), serie aún no sintetizada, y a los compuestos que mostraron actividad previamente. Las estructuras de los ligandos fueron optimizadas con métodos de DFT (B3LYP/6-31+G*). Además, utilizando el programa ADT 4.2 se analizó la mejor pose de ligado del inhibidor, la cual correlaciona con la informada por estudios de rayos X[2].Las constantes de inhibición (Ki) calculadas para los 16 derivados muestran valores con dos órdenes de magnitud más altos que la de K11777, tomado como referencia (Ki=9,64nM). Además, el modo de ligado, que involucra contactos con los residuos Cis25 y His162, en el que interviene el grupo SO, muestra similitudes y diferencias, dependiendo del tipo de sustituyente sobre el grupo bencenosulfoamido. Esta interacción es la que diferentes autores proponen como promotora del ataque nucleofílico al carbonilo de amida, en su actividad como proteasa. [1] a) Pagliero RJ, Lusvarghi S, Pierini AB, Brun R, Mazzieri MR. Bioorg. Med. Chem. 2010; 18:142-50. b) Pagliero RJ, Pierini AB, Brun R, Mazzieri MR. Lett Drug Des Discov. 2010; 7:461470 [2] Kerr, I., Lee, J., Farady, C., Marion, R., Rickert, M., Sajid, M., et al. J. Biol. Chem. 2009, 284, 25697.