Estudio del Estado Sólido de N-Bencenosulfonil derivados de Heterociclos

KOMROVSKY, F; N.R.SPERANDEO; M. R. MAZZIERI

Buenos Aires

Jornada; X Jornadas de Farmacia y Bioquímica Industrial. JorFyBI.09. SAFYBI.; 2009

Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial

Estudio del Estado Solido de N-bencenosulfonil derivados de heterociclos Fabian Komrovsky; Norma R. Sperandeo; Maria R. Mazzieri Dpto. de Farmacia, Fac. Ciencias Quimicas, Universidad Nacional de Cordoba. Cordoba. TE: 0351-4334163. E-mail: mrmazzie@fcq.unc.edu.ar Introduccion: En anos recientes el hallazgo de compuestos biologicamente activo s ha experimentado considerables cambios debido al advenimiento de nuevas estrategias y tecnologias . Esto redundo en un incremento en el exito y la ef iciencia del descubrimiento de Nuevas Entidades Quimicas (NEQ). Sin embargo, la mayoria de ellas presentan baja solubilidad acuosa, lo que lleva a grandes limitaciones en la introduccion de farmacos innovadores en terapeutica. Existen diversas estrategias para tratar de res olver el problema de la baja solubilidad acuosa , entre ellas la preparacion de diferentes formas solidas. Dependiendo de la naturaleza quimica y de la estructura tridimensional, una NEQ puede existir en estado amorfo o en estados cristalinos diferentes (polimorfos). Todas estas formas pueden originar materiales con diferentes estabilidad (quimica y fisica), solubilidad acuosa y velocidad de disolucion. En nuestro grupo se ha preparado una biblioteca de N-bencenosulfonil derivados de heterociclos , que actualmente cuenta con 109 compuestos. Los seleccionados para este trabajo (Fig. 1) fueron: 1- (fenilsulfonil)-1H-benzotriazol (1); 1-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (2); 2-metil-1- (fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (3) y 2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (4). En el marco de nuestras inve stigaciones, nos propusimos estudiar las propiedades del estado solido de 1-4, buscando mejorar su solubilidad acuosa, dado que algunos han mostrado interesante actividad antiparasitaria y antimicrobian a pero que, en general, son poco solubles en agua. Materiales y Metodos: Los derivados 1-4 se obtuvieron por sintesis quimica segun metodos previamente descriptos [1] y [2]. La identificacion, determinacion de pureza y caracterizacion de las diferentes muestras solidas se efectuo mediante Cromatografia en Capa Delgada (TLC); Punto de fusion (metodo del tubo capilar); Espectroscopia Infrarroja con Transformada de Fourier (FT-IR Bruker IFS28); Cromatografia Liquida de Alta Eficiencia (HPLC, Bio-Rad Laboratories Series 800 System); Termomicroscopia (Microscopio Leitz Wetzlar con platina calentable Kofler); Analisis Termogravimetrico (HI-Res TG 2950 TA Instruments, Inc.); Calorimetria Diferencial de Barrido (MDSC 2920 TA Instruments, Inc.); Difraccion de Rayos X de Polvo (XRPD, X¡¦PERT-PRO); Espectroscopia Infrarroja con Transformada de Fourier (Nicolet-Avatar 360, con modulo DRIFT). Resultados: La sintesis de los compuestos se llevo a cabo con rendimientos ?d88% y su purificacion se efectuo por recristalizacion en acetato de etilo (1), etanol:agua (2) y etanol absoluto (3 y 4). La pureza se determino por HPLC y DSC, comprobandose que todos tenian una pureza ?d 99 %, como lo muestran las curvas DSC y TG exhibidas (Fig. 2). Por PDRX y DRIFT se comprobo tambien que los mismos no eran mezclas de fases. 2Teniendo en cuenta los estudios de estabilidad y de solubilidad efectuados, las 4 muestras fueron sometidas a los siguientes ensayos de cristalización: I-Preparación de soluciones saturadas a las temperaturas (T) de ebullición del solvente y descenso brusco de T, II- Preparación de soluciones saturadas en etanol y descenso lento de T, III-Evaporación lenta de soluciones diluidas, IVDifusión de vapor, V-Antisolvencia rápida, VI-Cristalización con heteronúcleos. Para el derivado 1 se obtuvieron sólidos con diferentes hábitos cristalinos: prismas, agujas y plaquetas; observándose para todos ellos comportamientos termomicroscópicos similares, lo cual sugirió que 1, en las condiciones ensayadas, cristaliza como una única fase. El compuesto 2, en general cristalizó como plaquetas, excepto en el ensayo V donde se obtuvieron prismas. Se evidenciaron comportamientos termomicroscópicos similares, lo cual indicaría que este derivado también cristaliza bajo una sola fase. Para 3 se obtuvieron sólidos con diferentes hábitos cristalinos: acicular (métodos I, II, IV y V) y plaquetas (III y VI), observándose para todos los sólidos aislados comportamientos similares por termomicroscopía, lo que sugiere que 3 también cristaliza como una única fase. Al igual que en el caso de 1-3, las diferentes muestras sólidas de 4 mostraron comportamientos similares al termomicroscopio y el mismo hábito cristalino (agujas ), sugiriendo que este compuesto también cristaliza bajo la misma fase cristalina. Conclusiones: El estudio y la caracterización física de cuatro N-bencenosulfonil derivados de heterociclos obtenidos de acetato de etilo, etanol -agua y etanol absoluto se efectuaron por DSC, TG, PDRX, DRIFT y termomicroscopía. Con los seis métodos de cristalización utilizados, se obtuvieron muestras sólidas de alta pureza ; sin embargo, para cada uno de los compuestos estudiados se detectó una única fase cristalina, la cual sería la estable a temperatura ambiente. Agradecimientos: Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) Bibliografía: 1. Hergert LY., Nieto M., Becerra MC., Albesa I. and Mazzieri MR . Synthesis of N-Benzenesulfonylbenzotriazole Derivatives, and Evaluation of their Antimicrobial Activity. Lett Drug Des Discov, 2008. 5(5): p. 313-318. 2. Pagliero RJ, L.S., Pierini AB, Brun R and Mazzieri MR., Synthesis, stereoelectronic characterization and antiparasitic activity of new 1-benzenesulfonyl-2-methyl-1,2,3,4- tetrahydroquinolines. enviado, 2009.