Screening virtual de dos familias de derivados Bencenosulfonilos de Benzimidazol como inhibidores de Cruzipaina en Tripanosoma cruzi: Una comparación.

MIANA, G; D. MARIANO A. VERA; M. MAZZIERI

Mar del Plata

Congreso; XXIX Congreso Argentino de Química “Centenario de la Asociación Química Argentina”; 2012

Asociación Química Argentina

SCREENING VIRTUAL DOS FAMILIAS DE DERIVADOS NBENCENOSULFONILOS DE BENZIMIDAZOL COMO INHIBIDORES DE CRUZIPAINA EN TRIPANOSOMA CRUZI : UNA COMPARACIÓN Gisele Miana, D. Mariano A. Vera y María Rosa Mazzieri Dto.de Farmacia, FCQ, UNC, Córdoba, 5000, Argentina, mrmazzie@fcq.unc.edu.ar CONICET, Dpto. de Química, FCEyN, UNMdP, Mar del Plata, 7600, Argentina. Introducción Una quimioteca de N-bencenosulfonilos de heterociclos bioactivos, diseñada y sintetizada en nuestros laboratorios, ha sido sometida a screening de actividad antiparasitaria y citotoxicidad1-4. De los primeros 109 compuestos ensayados, 10 de ellos mostraron IC50 menores a 10 μM frente a Tripanosoma cruzi (Tc). La quimioteca continua en expansión, por lo que, además de ser sometida a cribados biológicos permanentes, se ha propuesto llevar a cabo en forma simultánea screening virtuales frente a diferentes dianas terapéuticas y moleculares relacionadas a la bioquímica del Tc. La cruzipaina es una enzima clave para el ciclo de vida de este parásito agente etiológico de la enfermedad de Chagas y ha sido identificada como un potencial blanco terapéutico para dicha enfermedad. Materiales y Métodos Para el screening virtual de nuevos agentes antichagásicos, se seleccionó la estructura cristalográfica del complejo cisteína proteasa-N-MePip-F-HF-VSF (CPK11777). Sobre la que se realizó el docking de 16 derivados N-Bencenosulfonilos de Benzimidazol (N-BSBZD) y de los derivados C2-BSBZD que surgieron inesperadamente luego de estudios de estabilidad de algunos de los derivados NBSBZD sintetizados. Las estructuras de los ligandos fueron optimizadas con métodos de DFT (B3LYP/6-31+G*). Además, utilizando el programa ADT 4.2 se analizó la mejor pose de ligado del inhibidor, la cual correlaciona con la informada por estudios de rayos X5. Resultados Al realizar una comparación de las poses de ligado y de las constantes de inhibición (Ki) calculadas para los 16 derivados de cada serie muestran valores con tres órdenes de magnitud más altos que la de K11777, tomado como referencia (Ki=9,64nM) como se observa en la siguiente Tabla: N1-BSBZD C2-BSBZD R Energía (kcal/mol) KI (uM) 2,3,5,6-tetrametil -7,25 4,85 4-C(CH3)3 -6,94 8,22 4-COCH3 -6,86 9,39 4- NHCOCH3 -6,79 10,58 4-Br -6,53 16,29 4-Cl -6,37 21,53 R Energía (kcal/mol) KI (uM) 2,3,5,6-tetrametil -6,74 11,44 4-NHCOCH3 -6,61 14,3 4-C(CH3) 3 -6,52 16,72 4-Br -6,40 20,31 4-CH3 -6,39 20,88 4-COCH3 -6,37 21,56 Conclusiones Debido a los resultados obtenidos al comparar ambas familias podemos concluir que,  los derivados C2-BSBZD han demostrado tener mejor Ki que los derivados N-BSBZD,  los derivados C2-BSBZD poseen una interacción adicional de puente hidrógeno la cruzipaina, ya que ahora tiene el NH de la posición 1 libre,  con respecto al modo de ligado, que involucra contactos con los residuos Cis25 y His162, se observa algunos ubican el SO, bioisostero de CO, en una posición similar a la del carbonilo del inhibidor en las cercanías del sitio, mostrando similitudes y diferencias, dependiendo del tipo de sustituyente sobre el grupo bencenosulfoamido.  La mejor pose de ligado del derivado 4-NHCOCH3 de la familia N1- BSBZD ubica el CO de la acetamida en una posición similar a la del inhibidor peptídico. Referencias 1- Pagliero, R.J.; Lusvarghi, S.; Pierini, A.B.; Brun, R.; Mazzieri, M.R.; Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 142-50. 2- Pagliero, R.J.; Pierini, A.B.; Brun, R.; Mazzieri, M.R.; Lett Drug Des Discov. 2010, 7, 461470. 3- Hergert LY, Nieto M, Becerra MC, Albesa I, Mazzieri MR. Lett Drug Des Discov. 2008, 5, 313. 4- Becerra MC, Guiñazú N, Hergert LY, Pellegrini A, Mazzieri MR, Gea S, Albesa I. Exp. Parasitology 2012, 131, 57-62. 3- Kerr, I.; Lee, J.; Farady, C.; Marion, R.; et al; J. Biol. Chem. 2009, 284,25697.