Screening virtual de una serie de N-bencenosulfonilos de Benzimidazol como inhibidores de la Cisteina Proteasa presente en Tripanosoma Cruzi.

MIANA, GE., VERA, DMA., MAZZIERI, MR.

Córdoba, Argentina

Jornada; V Jornadas de Posgrado de la Facultad Ciencias Químicas; 2011

Facultad de Ciencias Químicas, UNC

SCREENING VIRTUAL DE UNA SERIE DE NBENCENOSULFONILOS DE BENZIMIDAZOL COMO INHIBIDORES DE LA CISTEÍNA PROTEASA PRESENTE EN TRIPANOSOMA CRUZI Gisele Miana, D. Mariano A. Vera, María Rosa Mazzieri. Dto.de Farmacia, Fac. de Cs. Químicas, UNC, Córdoba, 5000, Argentina, mrmazzie@fcq.unc.edu,ar CONICET, Dpto. de Química, FCEyN, UNMdP, Mar del Plata, 7600, Argentina. Una quimioteca de N-bencenosulfonilos de heterociclos bioactivos, diseñada y sintetizada en nuestros laboratorios, ha sido sometida a screening de actividad antiparasitaria y citotoxicidad1. De los 109 derivados, 6 mostraron IC50 menores a 10 μM frente a Tripanosoma cruzi (Tc) agente etiológico de la enfermedad de Chagas. La quimioteca continua en expansión, por lo que, se ha propuesto llevar a cabo screening virtuales frente a diferentes dianas terapéuticas y moleculares relacionadas a la bioquímica del Tc. De los potenciales blancos enzimáticos propuestos, las proteasas de cisteína tendrían un rol preponderante en su ciclo de vida. Para el screening virtual de nuevos agentes antichagásicos, se seleccionó la estructura cristalográfica del complejo cisteína proteasa-N-MePip-F-HF-VSF (CP-K11777). Sobre la enzima se realizó el docking a 16 derivados de N-Bencenosulfonilos de Benzimidazol (NBSBZD), serie aún no sintetizada. Las estructuras de los ligandos fueron optimizadas con métodos de DFT (B3LYP/6-31+G*). Utilizando el programa ADT 4.2 se analizó la mejor pose de ligado del inhibidor, la cual correlaciona con la informada por estudios de rayos X.2 Las constantes de inhibición (Ki) para los 16 derivados muestran valores con dos órdenes de magnitud más altos que la de K11777, tomado como referencia (Ki=9,64nM). El modo de ligado, involucraría contactos con los residuos Cis25 y His162, en el que intervendría el grupo SO, modulado por el sustituyente sobre el grupo bencenosulfonilo. [1] a) Pagliero RJ, Lusvarghi S, Pierini AB, Brun R, Mazzieri MR. Bioorg. Med. Chem. 2010; 18:142-50. b) Pagliero RJ, Pierini AB, Brun R, Mazzieri MR. Lett Drug Des Discov. 2010; 7:461470 [2] Kerr, I., Lee, J., Farady, C., Marion, R., Rickert, M., Sajid, M., et al. J. Biol. Chem. 2009, 284, 25697.