CARACTERIZACIÓN DE MICROVESÍCULAS Y EXOSOMAS COMO MEDIADORES DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL PROSTÁTICO Y SU ROL EN LA PROMOCIÓN MALIGNA

Córdoba

Jornada; Jornadas de Actualización; 2019

FUCDIM

El cáncer de próstata (CaP) es un problema importante de salud que representa la segunda causa prin- cipal de muerte por cáncer en los hombres mayores en los países desarrollados [1]. Su detección es fundamental para disminuir la mortalidad, de allí la importancia del screening como herramienta prin- cipal para la detección temprana, aunque los protocolos están evolucionando constantemente para in- cluir herramientas multivariantes que incluyan nuevos marcadores diagnósticos y pronósticos [2, 3].El CaP, como tumor sólido, está compuesto por dos compartimentos interactivos, el parénquima y el estroma. El estroma tumoral está formado por diversos tipos celulares como fibroblastos (Fb), células endoteliales, células musculares lisas y células del sistema inmune, embebidos en una matriz proteica extracelular (MEC), en estrecha y activa interacción con la célula neoplásica, conformando el microambiente tumoral. Este microambiente tumoral es un componente activo y dinámico, más que una estructura fija de soporte del crecimiento tumoral, cumpliendo funciones críticas para ayudar a la célula tumoral en su sobrevida [4].La comunicación intercelular en este microambiente se produce a través de la interacción célula-célula y por mecanismos parácrinos que involucran factores de crecimiento, quimocinas y proteinasas como las metaloproteinasas de matriz (MMPs) [5]. Numerosas evidencias muestran que la célula tumoral también lleva a cabo una forma distinta de comunicación parácrina que involucra la generación de vesículas extracelulares (VEs). Dentro de las VEs, microvesículas (MVs) y exosomas (Exo) han sido descriptos como elementos ?clave‟ de la comunicación intercelular en el microambiente tumoral [6, 7]. Estas vesículas difieren en su tamaño, su origen intracelular y el cargo que transportan. Las MVs se forman en los ?lipid rafts? y son liberadas por un proceso dinámico, dependiente del tipo celular y su estado de activación [8]. Así, las MVs derivadas de células tumorales humanas participan de la transferencia horizontal de ?información‟ (microARN, ARNm y proteínas) entre las mismas células tumorales [9] y han sido también implicadas en la regulación de procesos patofisiológicos íntimamente ligados a la progresión tumoral, promoviendo la angiogénesis [10], evadiendo la inmunovigilancia y favoreciendo la capacidad metastásica de células tumorales [11]. Por su parte, los Exo son vesículas de origen endocítico, secretadas por una amplia variedad de células y con capacidad también de transferir biomoléculas a células recipientes [12, 13]. En carcinogénesis, los Exo han sido implicados en proliferación, angiogénesis, inmunosupresión y más recientemente en la preparación del ?nicho metastásico‟ en órganos secundarios [13, 14].Interesantemente, MVs y Exo pueden ser aislados de fluidos biológicos como sangre, saliva, líquido ascítico, orina, muy estables y protegen su cargo de la degradación en el medio extracelular, características que los posicionan como promisorios biomarcadores diagnósticos y predictivos en cáncer.El desenlace letal de la gran mayoría de las neoplasias se debe a la diseminación de células metastásicas y el crecimiento de tumores secundarios en sitios distantes al tumor primario. Un paso clave en el desarrollo de metástasis es la remodelación de la MEC. En este contexto, las MMPs, enzimas producidas por la célula tumoral y otras células del huésped, han sido tradicionalmente asociadas con la remodelación de la MEC y la invasión tumoral. Actualmente, estos roles se han expandido y las MMPs participan regulando vías de señalización, liberando factores de crecimiento, regulando la adhesión celular y procesando sustratos aún a través de mecanismos no proteolíticos [15- 17]. Entre las MMPs, se ha dirigido especial atención al estudio de MMP2, MMP9 y MMP14 ó MT1- MMP en diversos tumores [18-20].La secreción y activación de MMPs está regulada, en parte por CD147, proteína de membrana con un amplio rango de funciones en salud y enfermedad humana, especialmente en cáncer. CD147 es ampliamente expresada en tumores, siendo su nivel de glicosilación y agregación en la superficie celular relevantes para su función [21]. Esta proteína induce la expresión de otras proteasas, como el activador del plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) [22] y la angiogénesis promoviendo la expresión de factores de crecimiento vascular (VEGFs) [23]. CD147 ha sido descripto en MVs aisladas de líneas celulares tumorales de ovario, pulmón, así como en líneas celulares y células de pacientes con mieloma múltiple y cáncer de mama [24-27], y también en MVs vinculado en la interacción célula tumoral-endotelio y célula tumoral-Fb, lo que relaciona estrechamente a CD147 con los procesos de comunicación intercelular [24, 28].La contribución del microambiente tumoral en la progresión del CaP está siendo explorada. Sin embargo, no existen estudios que caractericen la expresión y modulación de proteínas relacionadas con la promoción de la invasión y diseminación tumoral en MVs y Exo en pacientes con cáncer de próstata, así como el rol de estas vesículas en eventos de comunicación intercelular y su evaluación como potenciales biomarcadores pronósticos.El esclarecimiento de estos procesos y los mecanismos involucrados resultará de gran interés fisiopatológico, brindando fundamentos para la comprensión de la etiopatogenia de la enfermedad tumoral prostática, para el desarrollo de futuras modalidades terapéuticas y la detección de biomarcadores.