Estudios de disolución del complejo de hidroclorotiazida (HCT) con ß-ciclodextrina (ß-CD)

Congreso; XXI Congreso Farmacéutico Argentino, FEFAS; 2013

Estudios teóricos de interacción entre hidroclorotiazida y β-ciclodextrina Introducción La hidroclorotiazida (HCT) es una de los fármacos antihipertensivos mas comúnmente utilizados. Para mejorar sus propiedades fisicoquímicas desfavorables, se utilizó como estrategia la formación de complejos de inclusión con β-ciclodextrina (β-CD). La β-CD es un oligosacárido capaz de formar complejos de inclusión con drogas hidrofóbicas. Para predecir el comportamiento y estudiar las propiedades de este complejo se realizaron estudios de modelado molecular variando ciertas condiciones como pH y temperatura. Objetivos Correlacionar los resultados de los estudios teóricos con los que se obtuvieron previamente en forma experimental. Metodología Los análisis conformacionales y energéticos se realizaron utilizando el software Gaussian03. Se definió la conformación de mínima energía, se optimizó la geometría y se modelaron las interacciones electrostáticas entre los 2 componentes utilizando diferentes métodos computacionales. El comportamiento del complejo HCT/β-CD se predijo por medio de docking molecular simulando diferentes condiciones (pH 5,5; 6,8; 7,4, 10 y temperaturas 25, 37 y 45 °C) para lo cual se utilizaron paquetes de programas desarrollados por OpenEye Scientific Software. Resultados Los estudios de docking de la HCT con la β-CD fue realizado considerando los 3 estados de ionización posibles del fármaco. Las formas mono- y di-ionizadas de la HCT tienen un comportamiento similar al observado para la HCT neutra. Se realizaron las simulaciones de dinámica molecular bajo las condiciones anteriormente descriptas y en todos los casos, se observa un re-arreglo en la molécula huésped. Para la HCT neutra, el componente electrostático es altamente dependiente de la temperatura, con una marcada disminución cuando la temperatura aumenta. Se observa que en todos los casos el fármaco ingresa completamente en la cavidad de la β-CD, variando la orientación según el estado de ionización. Discusión El aumento del grado de ionización de la HCT disminuye la afinidad por la β-CD, lo cual es consistente con el elevado costo energético de desolvatar las especies iónicas de la HCT hidratada. Con respecto a la temperatura, a medida que ésta aumenta, el valor de las constantes de afinidad disminuyen, lo cual fue atribuido a modificaciones en los enlaces de hidrógeno entre el ligando y el huésped. Conclusiones La influencia del pH y de la temperatura en la afinidad del complejo HCT/β-CD fue cuidadosamente analizada y discutida a nivel molecular encontrándose una buena correlación entre los resultados teóricos y experimentales.