Correlación entre la expresión de receptores inhibitorios en linfocitos T y la actividad de la enfermedad y respuesta al tratamiento en pacientes con artritis reumatoidea

Rosario

Congreso; 50 Congreso Argentino de Reumatología; 2017

Sociedad Argentina de Reumatología

Introducción: La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de base autoinmune y de etiología desconocida. La expresión de receptores inhibitorios (RIs) es esencial para el control de una respuesta inmune exacerbada. Estos RIs tienen un papel perjudicial durante las infecciones y el cáncer, donde se necesita una respuesta inmune efectiva que erradique al patógeno o frene el tumor. En contraste, estos RIs podrían ser favorables durante las enfermedades autoinmunes, donde resulta crítico regular la respuesta celular. Objetivos: Estudiar los linfocitos T (LT) que expresan RIs y su relación con la actividad de la enfermedad (DAS28) y la respuesta al tratamiento (Tx) y evaluar si los RIs son posibles blancos terapéuticos para controlar la respuesta celular en AR. Materiales y Métodos: Se reclutaron 26 controles sanos (CS) y 51 pacientes (pts) con AR, 25 sin Tx y 26 tratados con DMARDs y/o biológicos, al inicio y 3 meses post-Tx. Criterios de exclusión: infecciones en curso o enfermedades metabólicas y en CS, enfermedad autoinmune o terapia inmunosupresora. En el momento de la recolección de sangre periférica (SP) se evaluó el DAS28. La respuesta al Tx se definió de acuerdo con los criterios EULAR. Se realizaron estudios fenotípicos mediante citometría de flujo y se separaron células mononucleares para experimentos funcionales in vitro. Se recolectó líquido sinovial (LS) de 10 pts con AR activa. El análisis estadístico se realizó con GraphPad Prism 7. Se utilizó Mann-Whitney, Wilcoxon, coeficiente de correlación de Spearman. Significancia estadística p<0,05.Resultados: De acuerdo al porcentaje de LT activados (CD69+CD8+) los pts se clasificaron con ?alta? (>10%) y ?baja? (<10%) activación inmune (p<0,001). Los pts del grupo ?alta? muestran correlación positiva entre el nivel de activación y el DAS28 (r=0,56 p=0,037) y con la co-expresión de los RIs: CD160, PD1, TIM3 y BTLA (r=0,64 p=0,045). En contraste, en pts del grupo ?baja? el % de LT CD8 que co-expresan los cuatro RIs mostró una correlación negativa con el DAS28 (r=-0,43 p=0,0031). En pts no tratados con ?baja? activación, el % de LT CD8 que expresan diferentes combinaciones de RIs se encontró disminuído respecto de los CS (p=0,032). Dicha expresión aumentó cuando los pts recibieron DMARDs (p=0,043) respecto a los pts no tratados. Los pts con AR que tuvieron una buena respuesta luego de 3 meses de Tx, aumentaron el % de LT CD8 que expresan RIs (p=0,016) y produjeron citoquinas inflamatorias en menor % que los pts no respondedores. El % de LT CD8 que co-expresaron los 4 RIs en LS fue significativamente elevado comparado a su contraparte en SP (p=0,0024). Estudios in vitro con células T activadas de pts con AR mostraron que la función efectora de LT puede ser inhibida por CD160/BTLA y PD1 mediante el uso de sus agonistas HVEM y PD-L1 tanto en SP como en LS, aunque las células de los pts no respondedores fueron menos sensibles a la inhibición. Conclusiones: En pts con alta activación de LT los RIs se expresan en células muy activadas con fuerte función efectora y se correlacionan con mayor severidad de la AR. En pts con menor activación, el aumento de la expresión de ciertos RIs en LT se correlaciona con menor respuesta inflamatoria, menor actividad de la enfermedad y buena respuesta al Tx. La activación de las vías inhibitorias suprimen las células T de sangre y sinoviales, proporcionando las bases para nuevas estrategias de tratamiento.