Evaluación fisicoquímica y microbiológica de sistemas supramoleculares conteniendo cloranfenicol

CERUTTI, JUAN PABLO; AIASSA, VIRGINIA; LONGHI, MARCELA RAQUEL; QUEVEDO, MARIO ALFREDO; ZOPPI, ARIANA

La Punta

Congreso; 1° Reunión Conjunta: 5° Reunión Internacional de Ciencias Farmacéuticas y 50° Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental; 2018

ANTECEDENTES: Cloranfenicol (CP) es un antimicrobiano de amplio espectro que posee baja solubilidad acuosa y puede causar efectos adversos severos, propiedades que limitan su uso clínico. La formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas (CD) es una estrategia ampliamente utilizada para modificar diversas propiedades físicas, químicas, toxicológicas y/o biológicas de los fármacos; y la obtención de sistemas supramoleculares (SS) incluyendo un tercer componente, estratégicamente seleccionado, es una alternativa empleada en la actualidad para mejorar la eficiencia del complejamiento, reducir la dosisde CD y optimizar otros aspectos desfavorables del fármaco. En el contexto de lo expuesto, esta investigación tuvo como objetivo evaluar el efecto de la formación de sistemas supramoleculares con g-CD y N-acetilcisteína (NAC) sobre las propiedades fisicoquímicas y biológicas de CP. El uso de NAC como tercer componente es de especial interés por su potencial capacidad para reducir el efecto oxidativo tóxico de CP, al actuar como antioxidante. MÉTODOS: Los sistemas supramoleculares binarios (SSB) y multicomponente (SSM) fueron preparados por mezcla física (MF) y liofilización (L) y caracterizados mediante espectroscopía infrarroja (FT-IR), difracción de rayos X (XRD), microscopía electrónica de barrido (SEM) y análisis térmicos (DSC, TGA). Para comprender el mecanismo de complejamiento se realizaron estudios de docking y dinámica molecular. La actividad antimicrobiana fue investigada frente a biofilms de Staphylococcus aureus clínico meticilinosensible (SASM) y meticilino-resistente (SARM), determinando la capacidad inhibitoria de CP mediante el ensayo XTT. RESULTADOS: Del estudio de solubilidad se observó un importante incremento en la solubilidad acuosa del SSM (KC = 165 M-1, Smáx/S0=5,1) respecto al SSB (KC=68 M-1, Smáx/S0=2,7). La formación de complejos más estables CP:g-CD:NAC fue confirmada por métodos de modelado y dinámica molecular, con un marcado incremento en las interacciones electrostáticas entre los componentes. Además, se observaron diferencias significativas (p<0,05) en la actividad antibiofilm para el SSM respecto a CP puro, tanto frente a SASM (p=0,0005) como a SARM (p=0,001); pero no así para las combinaciones CP:g-CD ni CP:NAC. Los cambios observados en los resultados de la caracterización mediante XRD, FT-IR, TGA, DSC y SEM en los SS obtenidos por L permitieron demostrar la formación de complejos de inclusión y la generación de sólidos amorfos; mientras que los obtenidos para las MF indicarían la ausencia de interacciones relevantes y de cambios en la estructura cristalina. CONCLUSIONES: El estudio evidenció la formación de SSM de CP con g-CD y NAC, y permitió concluir que podría ser una estrategia efectiva para incrementar la solubilidad acuosa del fármaco y su actividad biológica frente a biofilms de SASM y SARM.