Screening computacional de inhibidores irreversibles de Cruzipaína derivados de 1,2,3-triazol

CERUTTI, JUAN PABLO; DEHAEN, WIM; QUEVEDO, MARIO ALFREDO

Guatemala

Simposio; Simposio Iberoamericano en línea COIFFA 2022; 2022

Conferencia Iberoamericana de Facultades de Farmacia

Cruzipaína constituye uno de los blancos terapéuticos con mayor potencial para el tratamiento de la enfermedad del Chagas.1 Por ello es activamente estudiada como target de una gran variedad de moléculas orgánicas, incluyendo inhibidores del tipo reversibles e irreversibles. El desarrollo de inhibidores de CZP involucra una fuerte racionalidad de diseño basada en la unión selectiva al sitio activo y posterior bloqueo del residuo Cys25. Desde el punto de vista molecular, deben presentar estructuras químicas con alta afinidad por el sitio activo de la enzima, formando complejos enzima-ligando muy eficientes, con particular énfasis en las relaciones estructura-actividad (REA) de tres regiones específicas del sitio activo de CZP: R1/S1; R2/S2; R3/S3 (Figura 1). En este trabajo se presentan los estudios de screening asociados a la exploración del subsitio S1.De los estudios realizados puede concluirse que existen al menos 8 aminoácidos esenciales que justifican llevar adelante los procedimientos sintéticos para obtener inhibidores potentes de CZP.Los derivados identificados como hits demuestran que los centros quirales presentes en los inhibidores deben poseer configuración (S,S).El posicionamiento del sustituyente orientado hacia S1 depende fuertemente de los contactos que establece el WH presente, por lo cual las campañas de screening deben incluir a este grupo como una dimensión adicional de búsqueda