Identificación de derivados de tiosulfonato como TCI de cruzipaína potentes, seguros y selectivos

CERUTTI, JUAN PABLO; DINIZ, LUCAS; VILCHEZ, SALOMÉ CATALINA; ALONSO, GUILLERMO; FERREIRA, RAFAELA; DEHAEN, WIM; QUEVEDO, MARIO ALFREDO

La Plata

Jornada; I Jornadas Rioplatenses de Química Medicinal; 2024

LIDeB y CEDECOR

A pesar de su impacto mundial, la enfermedad de Chagas continua siendo una enfermedad tropical desatendida, en gran parte debido a la escasez de alternativas farmacoterapéuticas. En las últimas décadas ha crecido el esfuerzo por el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos contra cruzipaína (CZP), la principal cisteín proteasa de T. cruzi. El desarrollo de inhibidores covalentes dirigidos (TCI) peptidomiméticos reviste especial interés, dada la potencia, la seguridad y las ventajas biofarmacéuticas que pueden alcanzarse si se garantiza un adecuado balance entre su complementariedad con el sitio de unión y la reactividad del grupo reactivo (WH). En particular, la aplicación de metodologías de cribado virtual masivo (vHTS) ha conducido a numerosos casos de éxito. En este contexto, se propuso llevar a cabo una estrategia de diseño de fármacos basado en estructura para el cribado, síntesis y evaluación biológica de TCI de CZP derivados de 1,2,3-triazol, como núcleo químico bioisóstero del enlace peptídico. Gracias a la aplicación de una plataforma de vHTS centrada en docking molecular se pudo identificar un novedoso set de candidatos drug-like triazólicos portando un grupo tiosulfonato (TSO) como WH, quienes mostraron perfiles de interacción y energías de unión similares a las de inhibidores de CZP de referencia.[1] 14 de ellos fueron sintetizados aplicando métodos centrados en la CuAAC a partir de bloques de construcción comercialmente disponibles. El 64% de los derivados de TSO mostró actividad inhibitoria frente a CZP en el rango micromolar (IC50: 2.2 - 25 mM) y buena capacidad de reducir la infección con T. cruzi (entre 1 y 25% de infección celular remanente a 10 mM). Asimismo, se observó un buen perfil de seguridad al mostrar alta selectividad por CZP frente a CatL y citotoxicidad despreciable. Un mecanismo inhibitorio tiempo-dependiente reversible fue identificado tanto experimentalmente como in silico; esto último gracias a la aplicación de QM/MM-MD, pudiendo describir una vía mecanística de dos etapas concertadas, con una barrera de energía global baja (4.1 kcal.mol-1) y pobre exergonicidad (-2.2 kcal.mol-1), características de inhibidores covalentes reversibles.En conclusión, se pudo identificar una serie de inhibidores de CZP triazólicos derivados de TSO potentes, selectivos y seguros, gracias a una plataforma de vHTS que mostró alto poder predictivo; posicionándose como novedosos candidatos para satisfacer la necesidad de nuevos fármacos antichagásicos.