EFECTOS DUALES DEL SILDENAFIL EN LA MEMORIA JUSTIFICAN LA BÚSQUEDA DE NUEVOS DERIVADOS CON ACCESO RESTRINGIDO AL CEREBRO

Córdoba Capital

Jornada; IX Jornadas de Posgrado. III Jornada de Ciencia y Tecnología.; 2022

Facultad de Ciencias Químicas UNC

El sildenafil (SILD) es un fármaco utilizado en la práctica clínica por su efecto inhibidor sobre la enzima fosfodiesterasa 5 (PDE5), principalmente para el tratamiento de patologías periféricas, como la disfunción eréctil y la hipertensión pulmonar, y también es ampliamente utilizado de manera recreativa. Sin embargo, atraviesa la barrera hematoencefálica y es capaz de acceder al cerebro. Resultados previos de nuestro grupo de investigación han demostrado que la administración de una dosis sistémica aguda de SILD facilita la potenciación a largo plazo en el hipocampo (HP), un fenómeno de plasticidad sináptica que subyace ciertos procesos de aprendizaje y memoria, y, además, favorece el desarrollo de dependencia a cocaína, si se administran de manera conjunta. Objetivos: evaluar los efectos de SILD en la adquisición de distintas memorias dependientes de HP, y buscar derivados de SILD con mayor hidrofilicidad y acceso restringido al cerebro. Materiales y Métodos: se utilizaron ratas Wistar macho de 50 días de edad a las cuales se les administró una dosis aguda de SILD (5mg/kg) 2 horas previas a la exposición a las pruebas de reconocimiento de objetos (NOR), laberinto en Y modificado (MYM), step-down y condicionamiento de miedo contextual (FC). Las memorias fueron evaluadas 2 horas o 24 horas después. También se identificaron derivados hidrofílicos de SILD a través de métodos in silico. Resultados: SILD mejoró la expresión de memorias asociadas a estímulos aversivos en las pruebas de FC y step-down. Sorpresivamente, redujo la exploración del objeto nuevo en NOR y del brazo nuevo en el MYM en comparación con el grupo control. Por otro lado, se identificaron derivados de SILD más hidrofílicos, ya descriptos en bibliografía, y los contactos farmacofóricos que existen entre estos y la PDE5, por medio de docking molecular. Conclusión: estos resultados demuestran que el SILD contribuye de manera diferente en la formación de distintas memorias dependientes de HP, lo cual podría depender de la naturaleza del estímulo, de la participación de otras estructuras cerebrales o de un aumento de la actividad dopaminérgica en el cerebro. Estos resultados justifican la evaluación experimental de derivados de SILD que eviten estos y otros posibles efectos no deseados a nivel central, pero que mantengan o mejoren su poder inhibitorio sobre la PDE5, y así permitan su uso para el tratamiento de patologías periféricas.