GARRO LINCK YAMILA
Congresos y reuniones científicas
Título:
Derivados reversibles de fluoroquinolonas como una estrategia para mejorar sus propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas.
Autor/es:
C. B. ROMAÑUK; SUSANA A. BREDA; RUBÉN H. MANZO; F. ALOVERO; ANA K. CHATTAH; YAMILA GARRO LINCK; GUSTAVO A. MONTI; PATRICIA R. LEVSTEIN; MARÍA E. OLIVERA
Lugar:
Los Cocos, Córdoba, Argentina.
Reunión:
Workshop; 3er Workshop Argentino de Química Medicinal, División Química Medicinal – Asociación Química Argentina; 2008
Institución organizadora:
Asociación Química Argentina
Resumen:
Algunos fármacos de utilidad terapéutica reconocida pueden exhibir propiedades
desfavorables, pero el esfuerzo experimental y la creatividad pueden generar nuevos
derivados con características potencialmente ventajosas. La preparación de nuevos derivados
farmacéuticos (sales, complejos) es una estrategia que permite en muchos casos la
optimización de su seguridad y/o eficacia. Dado que los mismos se obtienen mediante
reacciones reversibles, que modifican la fase farmacéutica de la acción medicamentosa, estos
productos no son catalogados como nuevos fármacos y no requieren ser sometidos a los
costosos y prolongados estudios preclínicos y clínicos de fase 1, 2 y 3. Las fluoroquinolonas
(FQs) (antimicrobianos sintéticos de amplio uso en el tratamiento de infecciones en humanos
y animales) presentan inconvenientes en su solubilidad y propiedades organolépticas que
limitan sus posibilidades de formulación.
En nuestro laboratorio hemos desarrollado derivados farmacéuticos reversibles a partir de
las FQs:
1) Clorhidratos de los complejos de FQs con Al3+ (patente Argentina AR007762B1)
2) Sacarinatos de FQs (SAC-FQs, solicitud patente Argentina P-060105581)
Los métodos de obtención y los productos generados han sido patentados. En ambos
casos tanto la preparación como el aislamiento son procesos económicos, reproducibles y no
contaminantes. Los mismos fueron adaptados para permitir el escalado de su producción.
El objetivo de este trabajo es revelar el impacto de la derivatización reversible en las
características fisicoquímicas y biofarmacéuticas de FQs de uso en terapéutica humana
(ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino) y en medicina veterinaria (enrofloxacino).
El estudio del estado sólido (mediante FTIR, 1H y 13C-RMN en una y dos dimensiones,
técnicas calorimétricas, DRXP) permitió caracterizar la forma cristalina, sitios de interacción
inter e intramolecular y el seguimiento de la reacción entre los precursores. La actividad
antimicrobiana y la permeabilidad intestinal no presentaron diferencias respecto de los
precursores. Estudios espectroscópicos en solución permitieron identificar las especies
presentes a pHs fisiológicos implicadas en la permeación. La reducción en el índice de
amargor justificó las mejoras en los resultados de aceptación y preferencia de sabor.
Los complejos y la mayoría de las sales obtenidas muestran un incremento en la
solubilidad que puede ser consistentemente explicado mediante modelos teóricos. Esta
modificación posiciona a algunas de estas entidades en una clase biofarmacéutica más
favorable dando lugar a excepciones de estudios de bioequivalencia in vivo.
Las modificaciones químicas realizadas permitieron el diseño de nuevas formulaciones
sólidas y líquidas más dosis-eficientes para la vía oral, ototópica y oftálmica que fueron
probadas en animales y humanos.
desfavorables, pero el esfuerzo experimental y la creatividad pueden generar nuevos
derivados con características potencialmente ventajosas. La preparación de nuevos derivados
farmacéuticos (sales, complejos) es una estrategia que permite en muchos casos la
optimización de su seguridad y/o eficacia. Dado que los mismos se obtienen mediante
reacciones reversibles, que modifican la fase farmacéutica de la acción medicamentosa, estos
productos no son catalogados como nuevos fármacos y no requieren ser sometidos a los
costosos y prolongados estudios preclínicos y clínicos de fase 1, 2 y 3. Las fluoroquinolonas
(FQs) (antimicrobianos sintéticos de amplio uso en el tratamiento de infecciones en humanos
y animales) presentan inconvenientes en su solubilidad y propiedades organolépticas que
limitan sus posibilidades de formulación.
En nuestro laboratorio hemos desarrollado derivados farmacéuticos reversibles a partir de
las FQs:
1) Clorhidratos de los complejos de FQs con Al3+ (patente Argentina AR007762B1)
2) Sacarinatos de FQs (SAC-FQs, solicitud patente Argentina P-060105581)
Los métodos de obtención y los productos generados han sido patentados. En ambos
casos tanto la preparación como el aislamiento son procesos económicos, reproducibles y no
contaminantes. Los mismos fueron adaptados para permitir el escalado de su producción.
El objetivo de este trabajo es revelar el impacto de la derivatización reversible en las
características fisicoquímicas y biofarmacéuticas de FQs de uso en terapéutica humana
(ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino) y en medicina veterinaria (enrofloxacino).
El estudio del estado sólido (mediante FTIR, 1H y 13C-RMN en una y dos dimensiones,
técnicas calorimétricas, DRXP) permitió caracterizar la forma cristalina, sitios de interacción
inter e intramolecular y el seguimiento de la reacción entre los precursores. La actividad
antimicrobiana y la permeabilidad intestinal no presentaron diferencias respecto de los
precursores. Estudios espectroscópicos en solución permitieron identificar las especies
presentes a pHs fisiológicos implicadas en la permeación. La reducción en el índice de
amargor justificó las mejoras en los resultados de aceptación y preferencia de sabor.
Los complejos y la mayoría de las sales obtenidas muestran un incremento en la
solubilidad que puede ser consistentemente explicado mediante modelos teóricos. Esta
modificación posiciona a algunas de estas entidades en una clase biofarmacéutica más
favorable dando lugar a excepciones de estudios de bioequivalencia in vivo.
Las modificaciones químicas realizadas permitieron el diseño de nuevas formulaciones
sólidas y líquidas más dosis-eficientes para la vía oral, ototópica y oftálmica que fueron
probadas en animales y humanos.
